Маълумот

Оё сафедаи дохили ҳуҷайра метавонад вокуниши қавии иммуниро оғоз кунад?

Оё сафедаи дохили ҳуҷайра метавонад вокуниши қавии иммуниро оғоз кунад?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Баъзе аутоантиденоҳо аз таҳаммулпазирии масуният гурезанд ва метавонанд бемории аутоиммуниро ба вуҷуд оранд. Барои он ки ин аутоантиденаҳо ба бофтаҳо зарар расонанд, оё антиген бояд берун аз ҳуҷайра ё мембрана пайваст бошад, то онҳо ба системаи иммунӣ дучор шаванд?

Агар протеини мақсадноки аутоантитело дохили ҳуҷайра бошад, чӣ мешавад? Оё локализатсияи ҳуҷайравии антигени мақсаднок ягон нақш мебозад?


Пептидҳои бактериявӣ, ки дар ҳуҷайраҳои варам пешниҳод шудаанд, метавонанд ҳадафҳои иммунотерапия бошанд

Анжелика Б. Ример дар Маркази тадқиқоти саратони Олмон (DKFZ), иммунотерапия ва иммунопровенсия ва дар Маркази Олмон оид ба тадқиқоти сироятӣ (DZIF), тарҳрезии ваксинаи молекулавӣ, 69120 Ҳейделберг, Олмон кор мекунад.

Шумо инчунин метавонед ин муаллифро дар PubMed Google Scholar ҷустуҷӯ кунед

Омосҳои одамро микроорганизмҳо 1 мустамлика мекунанд, ки ба таври дастаҷамъӣ микробиотаи варам номида мешаванд, ки метавонанд ба муҳити микрофлораи варам таъсир расонанд - масалан, бо роҳи илтиҳоб ё фишори иммунии маҳаллӣ 2. Ин метавонад ба тағирот дар вокуниши системаи иммунии бадан ба варам оварда расонад ва метавонад посухҳоро ба терапия тағйир диҳад 3. Аммо оё худи бактерияҳои intraumoral аз ҷониби системаи иммунӣ эътироф карда мешаванд? Навиштан дар Табиат, Калаора ва дигарон. 4 нишон медиҳад, ки порчаҳои сафедаи бактериявӣ бо номи пептидҳо ба системаи иммунӣ дар рӯи ҳуҷайраҳои варам пешниҳод карда мешаванд ва аз ҷониби ҳуҷайраҳои иммунӣ бо номи ҳуҷайраҳои Т эътироф карда мешаванд. Ин кашфиёт метавонад барои иммунотерапевтикии саратон истифода шавад.

Коғазро хонед: Муайян кардани пептидҳои аз бактерияҳо ба HLA алоқаманд дар меланома

Молекулаҳое, ки антигенҳои варам номида мешаванд, ба системаи иммунӣ имкон медиҳанд, ки ҳуҷайраҳои варамро аз ҳуҷайраҳои солим фарқ кунанд. Ҳар як ҳуҷайра дорои дастгоҳи коркарди антиген мебошад, ки имкон медиҳад пептидҳои аз антиген ҳосилшуда тавассути молекулаҳои махсус бо номи антигенҳои лейкосити инсон (HLAs) дар сатҳи ҳуҷайра ба системаи иммунӣ пешниҳод карда шаванд. Пептидҳои бо HLA пешниҳодшуда, ки аз ҷониби ҳуҷайраҳои иммунӣ эътироф карда мешаванд, эпитопҳо номида мешаванд.

Антигенҳои варамҳо дар ду категорияи асосӣ меоянд: бо варам алоқаманд ва хоси варам 5. Антигенҳои бо варам алоқаманд дар бофтаҳои муқаррарӣ ва инчунин дар варамҳо ифода карда мешаванд ва аз ин рӯ аксуламалҳои иммуниро ба осонӣ фаъол намекунанд. Аммо агар аксуламалҳои иммунӣ насб карда шаванд, хатари аксуламалҳои аутоиммунии зараровар бар зидди бофтаҳои муқаррарӣ, ки антигенро ифода мекунанд, вуҷуд дорад. Бо вуҷуди ин, азбаски антигенҳои бо варам алоқаманд аксар вақт дар намудҳои гуногуни варамҳо ва дар бисёре аз одамони гирифтори саратон пайдо мешаванд, онҳо метавонанд ҳадафҳои хуб барои иммунотерапияи васеъ истифодашаванда бошанд. Баръакси ин, антигенҳои хоси варам танҳо дар ҳуҷайраҳои варам ифода карда мешаванд ва аз ин рӯ ҳадафҳои беҳтарин барои таҳкими ҳамлаи мушаххаси иммунӣ бар зидди варамҳо мебошанд. Як зернамуд, неоантигенҳо, аз мутатсияҳои генҳои махсуси варам ба вуҷуд меоянд ва аз ин рӯ, неоантигенҳо маъмулан ба варам ва беморон хосанд. Ҳадаф кардани пептидҳои аз неоантиген ҳосилшуда (неоепитопҳо номида мешаванд) аз ин рӯ, ба иммунотерапияи воқеан фардӣ ниёз доранд.

Саратони пӯст бо номи меланома дорои се синфи маълуми антигени бо варам алоқаманд аст ва ҳуҷайраҳои он одатан мутатсияҳои зиёди генетикиро доранд, ки дар натиҷа эҳтимолияти баланди неоантигенҳо 6 мешавад. Аз ин рӯ, он дар сафи пеши кашфи варам-антиген ва рушди саратон-иммунотерапия буд 7 - 9. Аз ин рӯ, Калаора мувофиқ аст ва дигарон. намунаҳои меланомаро барои тавсифи синфи дигари эҳтимолии антигени варам истифода баред.

Як зарбаи рӯда бо саратон ва сироят мубориза мебарад

Муаллифон ба таҳқиқи таркиби бактериявии 17 метастазҳои меланома (омосҳое, ки ҳангоми паҳн шудани саратон аз макони аслии худ ба дигар минтақаҳои бадан ба вуҷуд меоянд) аз 9 нафар қарор гирифтанд. Онҳо дарёфтанд, ки таркиби бактерияҳо дар метастазҳои гуногун аз як шахс ва баъзан дар намунаҳои одамони гуногун хеле монанд буд. Ин бозёфт нишон медиҳад, ки намудҳои хоси бактериявӣ барои меланома маъмуланд, мувофиқи таҳқиқоти қаблӣ, ки микробиотаҳои варами мушаххас ба намудҳои гуногуни саратон 1 гузориш медоданд. Муаллифон инчунин тасдиқ карданд, ки ин бактерияҳо дар ҳуҷайраҳои меланома вуҷуд доранд, на дар муҳити атрофҳои берун аз ҳуҷайра.

Калаора ва ҳамкасбон таҳқиқ карданд, ки оё пептидҳо аз ин бактерияҳои дохили ҳуҷайра ба системаи иммунӣ ҳамон тавре ки дигар антигенҳои дохили ҳуҷайра пешниҳод мешаванд ё не. Бо ин мақсад, онҳо як равишеро, ки ба масс-спектрометрия асос ёфтааст, истифода бурданд, ки иммунопептидомика ном дорад, ки имкон медиҳад бевосита пептидҳои HLA пешниҳод карда шаванд. Онҳо дар намунаҳои худ аз 33 намуди бактерия тақрибан 300 пептид пайдо карданд. Якчанд пептидҳо дар зиёда аз як варами як шахс ва дар варамҳои одамони гуногун пайдо шуданд.

Занбӯруғҳо саратони гадуди зери меъдаро суръат мебахшанд

Муаллифон баъдан пурсиданд, ки оё пептидҳои бактериявӣ воқеан аз ҷониби ҳуҷайраҳои меланома пешниҳод карда мешаванд, на аз ҷониби ҳуҷайраҳои иммунӣ, ки ҳуҷайраҳои антиген пешниҳод мекунанд (APCs), ки патогенҳоро ба ҳуҷайраҳои дигари системаи иммунӣ ошкор, қабул ва пешниҳод мекунанд. Муаллифон як протеини аломати ҳуҷайраҳои иммуниро барои ҷудо кардани ҳуҷайраҳо аз ду намунаи меланома ба APC ва ҳуҷайраҳои варам истифода бурданд. Иммунопептидомҳо нишон доданд, ки ҳарду гурӯҳи ҳуҷайраҳо пептидҳои бактериявиро пешниҳод мекунанд. Як зермаҷмӯи пептидҳоро ҳам APCҳо ва ҳам ҳуҷайраҳои варам пешниҳод карданд, ки ин нишон медиҳад, ки ҳамон пептид метавонад ҳам тавассути муаррифӣ дар APCҳо як вокуниши иммуниро оғоз кунад ва ҳам ҳадафи ҳамлаи иммунӣ ба ҳуҷайраҳои варам бошад. Пас аз он муҳаққиқон нишон доданд, ки ҳуҷайраҳои Т (ки пептидҳои HLA-ро эътироф мекунанд) аз меланомаҳо ҷудошуда ба пептидҳои бактериявии муайяншуда, аз ҷумла баъзе пептидҳое, ки байни варамҳо ва шахсони алоҳида тақсим мешаванд, вокуниш нишон доданд.

Якҷоя гирифта, натиҷаҳои Калаора ва ҳамкасбон ба эҳтимоли он ишора мекунанд, ки пептидҳои бактериявии дар варам нишон додашуда синфи қаблан номаълуми антигени варам мебошанд (расми 1). Бо вуҷуди ин, якчанд савол боқӣ мемонад. Барои антигенҳои варами содиқ будан, намудҳои муайяншудаи бактериявӣ набояд бофтаи ғайри варамро ишғол кунанд ва пептидҳои онҳо набояд дар HLA-ҳои ҳуҷайраҳои варамӣ пешниҳод карда шаванд. Агар ин муаррифӣ ошкор карда шавад, пептидҳо ҳамчун ҳадафҳои иммунотерапия мувофиқат намекунанд. Илова бар ин, пептидҳои бактериявӣ хеле фаровон ба назар мерасанд (ҳадди аққал, дар муқоиса бо шумораи муайяншудаи меланома неоепитопҳо 7), пас чаро бадан бар зидди меланомаҳо аксуламали иммунии муассир нишон намедиҳад? Тадқиқоти минбаъдаи пептидҳои бактериявии дар варам нишондодашуда дар якҷоягӣ бо маълумоти бемор барои равшан кардани нақши потенсиалии клиникии пептидҳо лозим аст. Чунин маълумот метавонад ба муҳаққиқон кӯмак кунад, ки ҳадафҳои мувофиқи бактерияро барои равишҳои табобати саратон-иммунотерапия интихоб кунанд.

Расми 1 | Роҳе ба иммунитети зидди туморе, ки аз ҷониби бактерияҳо бармеангезад. Калаора ва дигарон. 4 гузориш медиҳад, ки баъзе бактерияҳо метавонанд ба ҳуҷайраҳои як намуди варам бо номи меланома ҳамла кунанд. Порчаҳои пептидӣ аз молекулаҳои аз бактерия ҳосилшуда дар сатҳи ҳуҷайраҳои варам бо сафедаҳо бо номи антигенҳои лейкосити инсон (HLAs) муаррифӣ мешаванд. Ҳуҷайраҳои иммуние, ки ҳуҷайраҳои Т ном доранд, бар зидди ин пептидҳои пешниҳодшуда фаъол мешаванд. Ҳамин тариқ, пептидҳои бактериявӣ метавонанд як синфи қаблан номаълуми антигени варам бошанд - як навъи молекула, ки ба ҳуҷайраҳои Т имкон медиҳад, ки ҳуҷайраҳои варамро аз бофтаи муқаррарӣ фарқ кунанд.

Хулоса, пептидҳои бактериявӣ, ки Калаора муайян кардааст ва дигарон. метавонад ҳадафҳои ҷолиб барои иммунотерапия бошад. Азбаски пептидҳои бактериявӣ «ғайрихудӣ» мебошанд, ба вуҷуд овардани аксуламали иммунии қавӣ бар зидди онҳо бояд нисбатан осон бошад ва дар бораи аутоиммуният нигаронӣ вуҷуд надорад, агар муайян карда шавад, ки онҳо дар ягон бофтаи муқаррарӣ мавҷуд нестанд. Ҳамин тариқ, пептидҳои бактериявӣ, ки бо варам нишон дода шудаанд, метавонанд ҳамчун антигенҳои мушаххаси варами байни одамон тақсим карда шаванд - як комбинатсияи нодир ва муфид барои терапевтҳо, ки то ҳол танҳо дар варамҳои вирусӣ дида мешавад, ки дар он эпитопҳо метавонанд аз сафедаҳои саратони вирусӣ гирифта шаванд 5 . Маълумотҳои охирин нишон медиҳанд, ки бактерияҳои ҳуҷуми омосҳо метавонанд як падидаи маъмул бошанд 1, 2. Аз ин рӯ, кори Калаора ва ҳамкорони онҳо метавонанд барои муайян кардани антигенҳои муштараки варам дар доираи васеи намудҳои варамҳо замина гузоранд.


Танзими транскрипсияи генҳои навъи I IFN

Навъи I IFN якчанд зергурӯҳҳои IFN-α ва як зернавъи ягонаи IFN-β 1-ро дар бар мегирад. Индуксияи генҳои навъи I IFN дар марҳилаи транскрипсия танзим карда мешавад ва барои промоутер IFN-β беҳтар фаҳмида мешавад. Дар промоутер IFN-β дар вокуниш ба мушкилоти вирусӣ 5 маҷмааи бисёрсафедаӣ, ки энтеносома ном дорад, ҷамъ карда мешавад. Интеносома ҳадди аққал аз се синфи омилҳои транскриптӣ иборат аст - ATF-2/c-Jun, омили ядроӣ (NF)-κB ва омили танзимкунандаи интерферон 3 (IRF3). Аз инҳо, фаъолияти NF-κB ва IRF3 бо маҳалли ҷойгиршавии зерҳуҷайраҳои онҳо танзим карда мешавад. Дар ҳолати ғайрифаъол, NF-κB дар ситозол аз ҷониби аъзоёни оилаи ингибитории κB (IκB) нигоҳ дошта мешавад 6 . Дар ҳузури ангезаҳои гуногун, ба монанди IL-1β, TNF-α ва вирусҳо, киназаи IκB (IKK) фаъол мешавад ва он пас IκB-ро фосфор мекунад. Пас аз фосфоризатсия, IκB дар ҳама ҷо ҷойгир мешавад ва баъдан аз ҷониби протеазом таназзул мешавад. Сипас NF-κB-и озод ба ядро ​​​​мегузарад ва генҳои ҳадафи худро фаъол мекунад. Ба монанди NF-κB, шакли ғайрифаъоли IRF3 низ ситозолик аст. Дар посух ба мушкилоти вирусӣ, IRF3 аз ҷониби киназаҳои ба IKK монанд TBK-1 ва IKKe 7, 8 фосфоризатсия карда мешавад. Фосфоризатсияи IRF3 ба димеризатсия ва интиқоли он ба ядро ​​оварда мерасонад. Сирояти вирусӣ инчунин ба фаъол шудани киназаҳои стресс ба монанди JNK ва p38 киназа оварда мерасонад, ки ATF2/c-Jun-ро дар ядро ​​фосфор мекунанд. Якҷоя бо протеини меъмории ҳастаии HMG-I (Y), NF-κB, IRF3 ва ATF2/c-Jun ба як комплекси интенсификатсияи стереоспесификӣ ҷамъ мешаванд, ки хроматинро дар промоутери IFN-β таҷдиди назар мекунанд, ки боиси оғози транскрипсияи он мегардад.

IFN-β ба ресепторҳои IFNα/β (IFNAR) ба таври автокринӣ ва паракринӣ мепайвандад, то як ҳалқаи мусбии фикру мулоҳизаҳоро оғоз кунад, ки боиси тавлиди минбаъдаи навъи I IFNs 1 мегардад. IFNARs фаъолсозии аъзоёни оилаи janus kinase (JAK) JAK1 ва Tyk-2 -ро ба вуҷуд меоранд. Ин киназаҳо дар навбати худ табдилдиҳандаи сигнал ва фаъолкунандаи сафедаҳои транскрипсияи 1 (STAT1) ва STAT2-ро фосфорил мекунанд ва фаъол мекунанд. Ин омилҳои транскриптӣ бо IRF9 пайваст шуда, як комплекси гетеротримерӣ, омили гении IFN-и ангезандаи 3 (ISGF3) ташкил медиҳанд. ISGF3 транскрипсияи якчанд генҳои ҳавасмандшудаи интерферонро (ISGs) тавассути пайвастшавӣ ба унсурҳои вокуниши IFN (ISRE) дар минтақаҳои промоутерашон оғоз мекунад. ISG марҳилаҳои гуногуни такрори вирусро бозмедорад ва дар мизбон ҳолати зидди вирусиро ба вуҷуд меорад.

IRF7, яке аз ISG-ҳои синтезшуда, узви оилаи омилҳои транскрипсияи IRF мебошад, ки транскрипсияи гени IFN-α-ро танзим мекунад. Модели ибтидоӣ пешниҳод кард, ки IRF-7 дар марҳилаи ибтидоии индуксияи IFN-β иштирок намекунад, зеро он дар сатҳи паст дар аксари ҳуҷайраҳо дар сурати мавҷуд набудани вирус ифода меёбад. IFN-β, ки дар посух ба мушкилоти вирусӣ тавассути роҳи вобастаи IRF3 дар боло тавсиф шудааст, ба транскрипсияи IRF-7 мусоидат мекунад. Сипас IRF7 бо фосфоризатсия дар боқимондаҳои муайяни калидӣ аз ҷониби TBK-1/IKKe фаъол карда мешавад, ки он промоутер гени IFN-α-ро мепайвандад ва индуксия мекунад. Тадқиқоти ба наздикӣ бо истифода аз мушҳои нокаутии IRF7 нишон дод, ки транскрипсияи ҳам IFN-α ва ҳам IFN-β аз IRF7 9 вобаста аст, ки нишон медиҳад, ки IRF7 як танзимгари асосии навъи I IFNs мебошад.

IRF5 узви дигари оилаи IRF мебошад, ки барои танзими ифодаи навъи I IFN пешниҳод шудааст. Бо вуҷуди ин, таҷрибаҳои охирини генетикӣ бо истифода аз мушҳои норасоии IRF5 нишон доданд, ки IRF5 барои индуксияи навъи I IFN талаб карда намешавад, аммо барои индуксияи ситокинҳои илтиҳобӣ тавассути ҳавасмандкунии TLRs 10 лозим аст.


Ваксинаи mRNA-и COVID-19, ки зарраҳои вируси SARS-CoV-2-ро рамзгузорӣ мекунад, дар мушҳо як вокуниши қавии зидди вирусӣ ба монанди иммуниро ба вуҷуд меорад

Аз ибтидои асри ҷорӣ инҷониб инсоният се маротиба ба хуруҷи коронавирус дучор шуд. Яке аз охирин вируси SARS-CoV-2 аст, ки бори аввал дар моҳи январи соли 2020 гузориш шуда буд ва босуръат дар саросари ҷаҳон паҳн шуда, ба як пандемияи глобалии бемории коронавирус бо рамзи COVID-19 табдил ёфт. 1 То 28 июли соли 2020, SARS-CoV-2 дар саросари ҷаҳон беш аз шонздаҳ миллион ҳолати COVID-19 ва 650,805 фавтро ба бор овард. 2 Чунин вазъияти вазнин таҳияи ваксинаи COVID-19-ро ҳатмӣ ва таъхирнопазир кардааст. 3

Дар ин таҳқиқот, мо се номзади ваксинаи mRNA-ро барои COVID-19 тарҳрезӣ кардем ва онҳо шаклҳои гуногуни антигенҳоро дар мизбонҳои ваксинашуда рамзгузорӣ мекунанд (расми 1а). RQ3011-RBD домени пайвасткунандаи ретсепторҳои гликопротеини S (хӯша) (боқимондаҳои 331–524)-и SARS-CoV-2-ро бо пептиди сигнали N-терминалӣ ва спирали C-терминали мембранаро рамзгузорӣ мекунад. Ваксинаи RQ3012-Spike намуди пурраи ваҳшии S-ро рамзгузорӣ мекунад, дар ҳоле ки RQ3013-VLP аз як коктейл аз mRNA-ҳо, ки се сафедаи сохториро рамзгузорӣ мекунанд: S, M (мембрана) ва E (лифофа) барои ташаккули вируси SARS-CoV-2 -заррачаҳои монанд (VLPs). Барои баланд бардоштани иқтидори экспрессияи ваксинаҳои mRNA, ҳама mRNA-ҳо бо тартиби амиқи пайдарпайии оптимизатсияи ду параметр гузаронида шуданд: кодонҳо дар қолаби ДНК ва нуклеотидҳои тағирёфта, ки ба mRNA дохил карда шудаанд. Мо даҳ пайдарпаии рамзгузории гени S (дарозии 3822 нуклеотид) бо мундариҷаи гуногуни GC-ро тарҳрезӣ кардем, ки индекси максималии мутобиқшавии кодонро нигоҳ медошт. Барои ҳар як қолаби ДНК, мо шаш намуди mRNA-ро бо нуклеотидҳои гуногуни тағирёфта санҷидем. Номзадҳои mRNA (ҷамъ 60) дар қобилиятҳои худ барои ифодаи S дар ҳуҷайраҳои HEK 293A (Маълумоти иловагӣ, расми S1a) фарқияти назаррасро нишон доданд. Қобили зикр аст, ки ворид намудани псевдуридин ифодаи S-ро новобаста аз пайдарпаии кодон истифодашаванда пайваста беҳтар мекунад. Барои M ва E, ки сафедаҳои нисбатан хурд мебошанд, мо барои ҳар яки онҳо як пайдарпаии кодон оптимизатсияшуда тарҳрезӣ кардем ва барои интихоби оптималии нуклеотидҳои тағирёфта таҳқиқ кардем. mRNA-ҳои ниҳоӣ дар ваксинаҳо омезиши оптималии кодон ва нуклеотидҳои тағирёфта доранд, ки ифодаи устувортаринро медиҳанд (расми 1c, d).

а Се номзади ваксинаи mRNA барои COVID-19. RQ3011-RBD дорои mRNA мебошад, ки домени пайвасткунандаи ретсепторҳои S-ро бо спирали лангари мембранаи C-терминали рамзгузорӣ мекунад. RQ3012-Spike дорои mRNA-и рамзгузории пурраи навъи ваҳшӣ (WT) S. RQ3013-VLP дорои се mRNA-и рамзгузории сафедаҳои S, M ва E мебошад, ки метавонанд ба VLPs ҷамъ шаванд. б Тасвирҳои микроскопии электронии VLPs, ки аз ҷониби RQ3013-VLP истеҳсол шудаанд. VLP-ҳо дар супернатантҳои фарҳанги ҳуҷайра бо роҳи ултрацентрифугакунӣ тоза карда шуданд ва консентратсия карда шуданд ва барои микроскопияи электронӣ ба рангҳои манфӣ дучор шуданд. Бари миқёс, 500 нм. в Ифодаи S бо кодонҳои гуногун. Мундариҷаи GC барои ҳар як пайдарпаӣ дар қавс нишон дода шудааст. Ҳама S mRNA-ҳо уридинро бо Ψ иваз мекунанд. г Скрининг барои нуклеотидҳои оптималии тағирёфта дар mRNAs M ва E. Як пайдарпаии кодон оптимизатсияшуда барои ҳар як ген барои ифодаи сафеда бо шаш намуди гуногуни нуклеотидҳои тағирёфта санҷида шуд. Онҳо uridine (қатори 1), m 5 C/Ψ (хати 2), Ψ (хати 3), mo 5 U (хати 4), m 1 Ψ (хати 5) ва m 5 C (хати 6) мебошанд. Ҳама mRNAs барои трансфексияи ҳуҷайраҳои HEK 293A истифода шуданд ва ифодаи сафеда тавассути blotting ғарбӣ муайян карда шуд. EGFP mRNA ҳамчун назорати манфӣ истифода шудааст. mRNA-ҳои дар ваксинаҳо истифодашаванда бо ситораҳо нишон дода шудаанд. д Нақшаи иммунизатсияи мушҳо. мушҳо (Н. = 10 дар як гурӯҳ) ё бо Плацебо (LNP холӣ, доираи кабуд) ё бо RQ3011-RBD (майдони сурх), RQ3012-Spike (секунҷаи сабз) ва RQ3013-VLP (алмоси арғувон) ба дохили мушак эм карда шуданд. Нуқтаҳои вақти эмкунӣ ва хунравӣ бо тирчаҳо нишон дода мешаванд. f Ҷавоби антитело тавассути ELISA бо истифода аз антигени S таҳлил карда шуд. Хати рахи сиёҳ титри мушҳои пеш аз иммуниро нишон медиҳад (Н. = 10). г Антителоҳои безараркунанда тавассути таҳлили псевдовирус дар асоси VSV таҳлил карда шуданд. Хатҳо титрҳои миёнаи ҳамаи ҳайвонотро дар ҳар як гурӯҳи ваксина нишон медиҳанд. Хати рахи сиёҳ маҳдудияти ошкоркунии таҳлилро нишон медиҳад (титри мутақобилаи 100). Ҳар як андозагирии аз ҳадди ошкоршуда барои нақшакашӣ ва оморӣ арзиши нисфи лимити кашф таъин карда шуд. ч Тағироти басомади ҳуҷайраҳои CD4 + ва CD8 + T 8 ҳафта пас аз ваксина. Гурӯҳи RQ3011-RBD барои таҳлил хориҷ карда шуд. Ахамияти фарки таносуб нишон дода шуд. ман Басомади CD44 баланд / CD4 + ва CD44 баланд / CD8 + T 8 ҳафта пас аз ваксина. j, к Ҷавобҳои мушаххаси антиген тавассути барқарорсозии антиген дар in vitro арзёбӣ шуданд. PBMC-ҳои аз хун ҷудошуда бо SARS-CoV-2 VLP ё протеини S ҳавасманд карда шуданд ва тавассути цитометрияи ҷараён барои басомади VLP ё ҳуҷайраҳои мушаххаси CD4 + ва CD8 + T, ки IFN-γ-ро ифода мекунанд, таҳлил карда шуданд. Таҳлилҳои оморӣ аз ҷониби Студентҳо гузаронида шуданд т санҷиш ҳангоми таҳлили ду гурӯҳ ва аз ҷониби ANOVA ҳангоми таҳлили зиёда аз ду гурӯҳ (**П < 0,005 ***П & lt 0.001 ****П < 0,0001).

Тадқиқотҳои қаблӣ оид ба SARS ва MERS нишон доданд, ки маҷмӯи VLP-и коронавирус ҳадди аққал се сафедаи сохториро талаб мекунад: S, M ва E. M ва E дар таносуби молярии 1:2:2 ба ҳуҷайраҳо. Ҳар се сафеда метавонад тавассути blotting ғарбӣ дар васоити фарҳангӣ ошкор карда шавад. 6 Сипас мо VLP-ро тавассути градиенти сахароза тоза кардем ва зарраҳоро зери микроскопи электронӣ тафтиш кардем. 6 Диаметри VLP-ҳо ба ҳисоби миёна 100 нм доранд ва протеини хӯша рӯи заминро зич ороиш медиҳад ва аз он шаҳодат медиҳад, ки зарраҳои вируси SARS-CoV-2 ба вуҷуд омадаанд. 6

Мо барои бастабандии mRNA-ҳо нанозарраҳои хуби липидро (LNPs) истифода бурдем. Самаранокии инкапсуляцияи mRNA аз ҳар се номзади ваксинаи LNP аз 98% зиёдтар буд ва андозаи миёнаи диаметраш 100 нм буд (Маълумоти иловагӣ, расми S1b, c). Ҳама LNPҳо тавонистанд ҳуҷайраҳои HEK 293A-ро трансфексия кунанд ва антигенҳои манфиатдорро ифода кунанд, тавре ки аз ҷониби blotting ғарбӣ доварӣ шудааст (Маълумоти иловагӣ, расми S1d). Заррачаҳои ба вирус монанд, ки дар муҳити фарҳангии ҳуҷайраҳои бо RQ3013-VLP трансфексияшуда ҷудо карда мешаванд, метавонанд тавассути микроскопияи ғарбӣ ва электронӣ ошкор карда шаванд (расми 1б).

Сипас мо иммуногении ҳар як номзади ваксинаи mRNA LNP-ро дар мушҳои BALB/c арзёбӣ кардем. як гурӯҳи мушҳо (Н. = 10) бо ҳар як ваксина дар рӯзи 0 ба дохили мушак эм карда шуданд (расми 1е). Ҳар як вояи ваксина дорои 2 мкг RBD mRNA барои RQ3011-RBD ё 6 мкг S mRNA барои RQ3012-Spike мебошад. Барои RQ3013-VLP, ҳар як табобат 6 мкг S, 2,5 мкг M ва 1,5 мкг E mRNAs медиҳад. Гурӯҳи чоруми назорати мушҳо (Н. = 10) ба тадқиқот дохил карда шуданд, ки барои онҳо 22 мкг LNP холӣ ҳамчун плацебо истифода шудааст. Ҳама гурӯҳҳо дар рӯзи 21, 3 ҳафта пас аз тазриқи ибтидоӣ афзоиш ёфтанд. Дар ҷойҳои сӯзандору ягон илтиҳоб ё дигар таъсири манфии он мушоҳида нашудааст. Зардоб дар рӯзҳои 20 (ҳафтаи 3), 28 (ҳафтаи 4), 42 (ҳафтаи 6) ва 56 (ҳафтаи 8) ҷамъоварӣ карда шуданд.

Ҳама зардобҳо барои пайвастшавӣ ба эктодомени S тавассути таҳлили иммуносорбенти бо фермент алоқаманд (ELISA) арзёбӣ карда шуданд.Антителоҳои ҳатмиро дар мушҳо бо RQ3012-Spike ва RQ3013-VLP эмкунӣ дар рӯзи 20 пас аз тазриқи аввал муайян кардан мумкин аст, дар ҳоле ки RQ3011-RBD ҳавасмандкунии маржиналӣ нишон дод (расми 1f). Пас аз афзоиш, титрҳои антитело дар мушҳое, ки RQ3012-Spike ё RQ3013-VLP мегиранд, ба таври назаррас афзоиш ёфтанд ва дар ҳафтаи 3 ба авҷи худ расида, дар ҳафтаи 8 мӯътадил боқӣ монданд. Баландшавӣ титрро барои RQ3011-RBD зиёд накард, ки ба сатҳи он поин рафт. гурӯҳи плацебо. Қобили зикр аст, ки мушҳое, ки RQ3013-VLP мегиранд, қавитарин вокуниши иммунӣ доштанд ва нисбат ба мушҳое, ки RQ3012-Spike мегиранд, титрҳои ба таври назаррас баландтари антителоҳои ҳатмии S-ро таҳия кардаанд.

Азбаски мо M ва E mRNA-ро ба RQ3013-VLP дохил кардем, мо таҳлил кардем, ки оё M ва E иммуноглобулини G (IgG)-и сафедаи хосро ба вуҷуд овардаанд. Бо ин мақсад, зер-VLP, ки аз сафедаҳои M ва E иборатанд, 7 тоза карда шуданд ва барои ELISA истифода шуданд. Дар мушҳое, ки бо RQ3013-VLP ваксина шудаанд, антителоҳои мушаххаси M ё E ошкор карда нашуданд (Маълумоти иловагӣ, расми S2c).

Мавҷудияти антителоҳои безараргардонанда (NAbs) барои ҳамаи гурӯҳҳо бо истифода аз таҳлили безараргардонии псевдовируси ба наздикӣ муқарраршуда барои SARS-CoV-2 арзёбӣ карда шуд. Мо ва дигарон қаблан нишон дода будем, ки титрҳои NAb аз таҳлили вируси стоматити везикулярӣ (VSV) псевдовируси ченшуда бо титрҳои NAb, ки аз таҳлили зиндаи вируси SARS-CoV-2 чен карда шудаанд, хуб мувофиқат мекунанд. 8,9 Дар мушҳое, ки RQ3012-Spike мегиранд, титрҳои миёнаи NAb (EC50) дар ҳафтаи 4, 1 ҳафта пас аз афзоиш ба 10,000 расид ва дар ҳафтаи 6 ба авҷи худ расид ва дар ҳафтаи 8 нисбатан мӯътадил нигоҳ дошта шуд (расми 1g ва маълумоти иловагӣ, расми 1). S2a, b). Дар мушҳое, ки RQ3013-VLP мегиранд, титри миёнаи NAb дар ҳафтаи 4 ба 25,028 расид, ки нисбат ба гурӯҳи RQ3012-Spike 2,5 маротиба зиёдтар аст. То ҳафтаи 8, титри NAb ҳоло ҳам афзоиш ёфт ва арзиши баландтарини EC50 аз 100,000 зиёд буд. Тафовут дар титрҳои NAb байни RQ3012-Spike ва RQ3013-VLP дар тӯли ҳафтаҳои санҷидашуда назаррасанд (П = 0,0021 дар ҳафтаи 4, П = 0,0042 дар ҳафтаи 6, П = 0,0015 дар ҳафтаи 8). Ба истиснои як ҳайвон, дар мушҳое, ки RQ3011-RBD мегиранд, NAb-и ошкоршаванда вуҷуд надорад.

Ҷавоби ҳуҷайраҳои Т барои муҳофизати ҳуҷайравӣ ва гуморалӣ аз сирояти оянда муҳим аст. Мушҳое, ки бо RQ3013-VLP эм карда шудаанд, дар хун дар муқоиса бо гурӯҳи плацебо (0,74:0,20) таносуби ҳуҷайраҳои CD4 + : CD8 + T (0,67: 0,29) тағир ёфта, бо афзоиши назарраси басомади ҳуҷайраҳои CD8 + T, ки барои иммунитети зидди вирусӣ (расми 1h). Ҳарду RQ3012-Spike ва RQ3013-VLP фаъолсозии муқоисашавандаи CD4 + ҳуҷайраҳои Т-ро ба вуҷуд оварданд, дар ҳоле ки RQ3012-Spike фаъолсозии CD8 + T ҳуҷайраи каме баландтарро ба вуҷуд овард, тавре ки бо рангкунии CD44 нишон дода шудааст (расми 1i). Бо вуҷуди ин, фаъолсозии баландтари ҳуҷайраҳои CD8 + T дар мушҳои иммунизатсияшудаи RQ3012-Spike метавонад ҳатман ба антигене, ки дар ваксина истифода мешавад, хос набошад, зеро ваксинаҳо метавонанд омилҳои зиёди иммуниро, аз қабили ситокинҳоро ба вуҷуд оранд, то ба фаъолгардонии ҳуҷайраҳои CD8 + T таъсир расонанд. Барои арзёбии фаъолсозии ҳуҷайраҳои Т-и ваксина, ҳуҷайраҳои мононуклеарии хуни периферӣ (PBMCs) аз мушҳои иммунизатсияшуда (RQ3012-Spike ва RQ3013-VLP) дар ҳафтаи 8 бо VLP-ҳои тозашуда ё сафедаи рекомбинати S in vitro барқарор карда шуданд ва истеҳсоли IFNγ аз ҷониби ҳарду Ҳуҷайраҳои CD4 + ва CD8 + T тафтиш карда шуданд. Дар ҳуҷайраҳои Т аз мушҳое, ки RQ3012-Spike мегиранд, вокунишҳои каме мушаххаси VLP ва S-ро метавон муайян кард. Баръакси ин, ваксина тавассути RQ3013-VLP вокунишҳои устувори VLP- ва S-ҳуҷайраҳои Т-ро дар мушҳо ба вуҷуд овард (расми 1j, k).

Дар ин омӯзиши озмоишӣ, мо иммуногении се номзади ваксинаи оптимизатсияшудаи mRNA LNP-ро барои COVID-19 санҷидаем. RQ3012-Spike ва RQ3013-VLP миқдори якхелаи S mRNA-ро дар бар мегиранд, аммо танҳо RQ3013-VLP ҳам вокунишҳои иммунии гуморалӣ ва ҳам T ҳуҷайраро ба вуҷуд оварданд. Он инчунин баландтарин титрҳои NAbs-ро таҳия кардааст, ки нишон медиҳад, ки вақте ки S дар весикулаҳои махфӣ ҳамчун VLP пешниҳод карда мешавад, он нисбат ба он вақте ки он дар мембранаи ҳуҷайра нишон дода мешавад, вокуниши устувори иммуниро ба вуҷуд меорад. Иммунитети зидди вирусӣ, ки аз ҷониби RQ3013-VLP ба вуҷуд омадааст, бо бозёфтҳои қаблӣ мувофиқат мекунад, ки VLPҳо метавонанд хосиятҳои антигении вирусҳои аслии ватаниро тақлид кунанд. 10 Тааҷҷубовар аст, ки RQ3011-RBD-и мо (2 мкг РНК/воя) натавонистааст иммунитети кофӣ дар мушҳо ба вуҷуд оварад ва номзади заиф буд. Аммо, ин истифодаи RBD-ро ҳамчун интихоби антиген барои ваксинаҳои ояндаи mRNA ё дигар платформаҳои ваксина истисно намекунад. Якчанд беҳбудиҳои эҳтимолӣ метавонанд иммуногении як ваксинаи mRNA-и RBD-ро баланд бардоранд. RQ3011-RBD мо иммуногени мономерии RBD-ро дар сатҳи ҳуҷайра тавассути спирали трансмембрании C-терминали замимашуда пешниҳод мекунад, ки метавонад ба конформатсияи RBD таъсир расонад ва таъсири антигенҳои асосии RBD-ро ба системаи иммунӣ маҳдуд кунад. Ба ҷои он як шакли махфӣшудаи RBD метавонад истифода шавад, ки метавонад антигениро афзоиш диҳад. Ба наздикӣ, ваксинаи ДНК, ки шакли тримерии RBD-ро рамзгузорӣ мекунад, муҳофизатро аз SARS-CoV-2 дар макакҳои резус, 11 таъмин мекунад ва тарҳи шабеҳро платформаи mRNA амалӣ кардан мумкин аст. Хулоса, маълумоти мо стратегияи VLP-ро ҳангоми таҳияи ваксинаи mRNA барои COVID-19 дастгирӣ мекунад. Бо натиҷаҳои рӯҳбаландкунанда аз маълумоти марҳилаи 1-и mRNA-1273, номзади ваксинаи mRNA аз Moderna, ки протеини хӯшаи дар шакли префузия устуворшударо рамзгузорӣ мекунад, натиҷаҳои мо нишон медиҳанд, ки платформаи mRNA барои ҳалли ваксина барои COVID-19 ваъдаи бузург дорад. . Муҳимтар аз ҳама, платформаи mRNA ба мо чандирии бесобиқа дар тарҳрезии ваксина ва таҳқиқи номзадҳои муассиртар медиҳад.


Коркарди ваксинаи сафедаи рекомбинатии шашвалентии адъюванти бо Montanide ISA 50 V ва муайян кардани самаранокии муҳофизатии он бар зидди токсоплазмози шадид

Замина: Toxoplasma gondii як паразити ҳатмӣ дар дохили ҳуҷайра аст, ки метавонад қариб ҳамаи ҳайвоноти гармхуни гарм, намудҳои паррандагон ва одамонро сироят кунад. Токсоплазмоз дар одамони солим асимптоматикӣ аст, дар ҳоле ки он метавонад дар беморони гирифтори масуният ё норасоии масуният ба марг оварда расонад. Барои пешгирии оқибатҳои сироят ваксинаи зидди T. gondii лозим аст. Ҳадафи ин тадқиқот тавлиди ваксинаи бисёрвалентии сафедаи рекомбинантӣ бар зидди T. gondii мебошад.

Усулҳо: 49 сафедаи антигении қаблан кашфшудаи T gondii аз рӯи сатҳи ифодаи онҳо дар E. coli ва таҳлили ҳамаҷонибаи биоинформатикӣ барои муайян кардани эпитопҳои антигенӣ арзёбӣ карда шуданд. Дар асоси ин таҳлилҳо, шаш сафедаи номзади ваксина барои тавлиди як ваксинаи сафедаи рекомбинати шонздаҳвалентӣ, ки бо Montanide ISA 50 V adjuvant шудааст, интихоб карда шуданд. Ҷавобҳои иммунии гуморалӣ ва ҳуҷайравӣ тавассути цитометрияи ҷараёни ва ELISA муайян карда шуданд. Мушҳои ваксинашуда бо тахизоитҳои штамми T. gondii Анкара мубориза бурданд.

Натиҷаҳо: Дар мушҳое, ки бо ваксинаи гексавалентӣ ваксина шудаанд, дар муқоиса бо назоратҳо вокунишҳои қавии умумии IgG (P < 0,0001) ва IgG2a (P< 0,001) ба вуҷуд омадаанд, таносуби лимфоситҳои CD4+ ва CD8+ Т, ки IFN-γ-ро ҷудо мекунанд ва IFN-и берун аз ҳуҷайра ба таври назаррас баландтар буданд. -γ секреция нисбат ба назорат ба даст омад (P < 0,001). Давраи зинда мондани мушҳои ваксинашуда то 8,38 ± 2,13 рӯз зиёд шуд, ки ин нисбат ба назорат хеле баландтар буд (P < 0,01).

Хулоса: Дар маҷмӯъ, ин натиҷаҳо нишон медиҳанд, ки ваксинаи шашвалентӣ, ки бори аввал бар зидди T. gondii таҳия шудааст, вокунишҳои қавӣ ва мутавозини иммунии Th1 ва Th2-ро ба вуҷуд оварда, инчунин муҳофизати назаррасро аз мубориза бо токсоплазмозҳои марговар дар модели муриҳо таъмин кардааст.

Калидвожаҳо: Adjuvant Hexavalant Montanide ISA 50 V Ваксинаи сафедаи рекомбинатии Toxoplasma gondii.


Мундариҷа

Маълум аст, ки сахтшавии босуръати гармиро тавассути таъсири мухтасари ҳуҷайраҳо ба ҳарорати баланди зери марговар ба вуҷуд овардан мумкин аст, ки ин дар навбати худ аз ҳарорати минбаъда ва шадидтар муҳофизат мекунад. Дар соли 1962, генетикаи итолиёвӣ Ферруччо Ритосса гузориш дод, ки гармӣ ва ҷудокунандаи мубодилаи моддаҳо 2,4-динитрофенол як шакли хоси "пӯф кардан" дар хромосомаҳои Дрозофиларо ба вуҷуд меорад. [10] [11] Ин кашф дар ниҳоят ба муайян кардани сафедаҳои зарбаи гармӣ (HSP) ё протеинҳои стресс оварда расонд, ки ифодаи онҳо ин пуфро ифода мекунад. Афзоиши синтези сафедаҳои интихобшуда дар ҳуҷайраҳои Дрозофила пас аз фишорҳо ба монанди зарбаи гармӣ бори аввал дар соли 1974 гузориш дода шуда буд. [12] Соли 1974, Тиссиерес, Митчелл ва Трейси [13] кашф карданд, ки зарбаи гармӣ истеҳсоли миқдори ками сафедаҳо ва монеъ шуданро ба вуҷуд меорад. истехсоли аксарияти дигарон. Ин бозёфти ибтидоии биохимиявӣ боиси шумораи зиёди тадқиқотҳо оид ба индуксияи зарбаи гармӣ ва нақши биологии он гардид. Протеинҳои зарбаи гармӣ аксар вақт ҳамчун чаперонҳо дар баргардонидани сафедаҳои аз фишори гармӣ осебдида фаъолият мекунанд. Протеинҳои зарбаи гармӣ дар ҳама намудҳои таҳқиқшуда, аз бактерияҳо то одамон, пайдо шудаанд, ки онҳо хеле барвақт эволютсия кардаанд ва вазифаи муҳим доранд.

Ба гуфтаи Марвин ва дигарон. sHSP-ҳо на танҳо дар вокуниш ба зарбаи гармӣ мустақилона ифода мекунанд, балки инчунин дар марҳилаҳои ҷанинӣ ё навраси ширхӯрон, моҳҳои телеостӣ ва баъзе геномҳои сутунмӯҳраҳои поёнӣ нақши рушд доранд. hspb1 (HSP27) ҳангоми стресс ва ҳангоми рушди ҷанин, сомитҳо, майнаи миёнаи қафо, дил ва линза дар зебравӣ ифода карда мешавад. Ифодаи гени hspb4, ки алфа кристаллинро рамзӣ мекунад, дар вокуниш ба зарбаи гармӣ дар линза ба таври назаррас меафзояд. [14]

Баланд бардоштани танзим дар стресс Таҳрир

Истеҳсоли сатҳи баланди сафедаҳои зарбаи гармӣ инчунин метавонад тавассути дучор шудан ба намудҳои гуногуни стрессҳои муҳити зист, аз қабили сироят, илтиҳоб, машқ, таъсири ҳуҷайра ба маводи зараровар (этанол, мышьяк ва металлҳои микроэлементӣ ва ғайра) ба амал ояд. , нури ултрабунафш, гуруснагӣ, гипоксия (кафолати оксиген), норасоии нитроген (дар растаниҳо) ё об. Дар натиҷа, сафедаҳои зарбаи гармӣ низ номида мешаванд протеинҳои стресс ва танзими онҳо баъзан ба таври умумӣ ҳамчун як қисми он тавсиф карда мешавад вокуниши стресс. [15]

Механизме, ки тавассути он зарбаи гармӣ (ё дигар стрессҳои муҳити зист) омили зарбаи гармиро фаъол мекунад, дар бактерияҳо муайян карда шудааст. Ҳангоми фишори гармӣ, сафедаҳои мембранаи беруна (ОМП) намепӯшанд ва наметавонанд ба мембранаи берунӣ дуруст дохил шаванд. Онҳо дар фазои периплазмӣ ҷамъ мешаванд. Ин OMPs аз ҷониби DegS, як протеазаи мембранаи ботинӣ муайян карда мешавад, ки сигналро тавассути мембрана ба омили транскрипсияи sigmaE мегузарад. [16] Аммо, баъзе тадқиқотҳо нишон медиҳанд, ки афзоиши сафедаҳои вайроншуда ё ғайримуқаррарӣ HSP-ро ба амал меорад.

Баъзе сафедаҳои зарбаи гармии бактериявӣ тавассути механизме танзим карда мешаванд, ки термометрҳои РНК ба монанди термометри FourU, элементи ROSE ва унсури танзимкунандаи Hsp90 cis мебошанд. [17]

Петерсен ва Митчелл [18] дарёфтанд, ки дар D. меланогастер табобати сабуки зарбаи гармӣ, ки ифодаи генҳои зарбаи гармиро ба вуҷуд меорад (ва зинда монданро пас аз зарбаи гармии минбаъда баландтар мекунад) на транскрипсияи РНК, пеш аз ҳама ба тарҷумаи РНК паёмнависӣ таъсир мерасонад. Протеинҳои зарбаи гармӣ низ дар синтез карда мешаванд D. меланогастер хангоми баркароршавй аз таъсири дуру дароз дар хунукй дар сурати набудани зарбаи гармй. [19] Муолиҷаи сабуки зарбаи гармии ҳамон гуна, ки аз марг аз зарбаи гармии минбаъда муҳофизат мекунад, инчунин маргро аз таъсири сармо пешгирӣ мекунад. [19]

Нақш ҳамчун сардори таҳрир

Якчанд сафедаҳои зарбаи гармӣ ҳамчун чаперонҳои дохили ҳуҷайра барои сафедаҳои дигар амал мекунанд. Онҳо дар таъсири мутақобилаи сафедаҳо ва сафедаҳо нақши муҳим доранд, ба монанди пӯшиш ва мусоидат дар муқаррар кардани конформатсияи дурусти сафедаҳо (шакл) ва пешгирии ҷамъшавии сафедаҳои номатлуб. Бо кӯмак ба эътидол овардани сафедаҳои қисман кушодашуда, HSPs дар интиқоли сафедаҳо тавассути мембранаҳо дар дохили ҳуҷайра кӯмак мекунанд. [20] [21]

Баъзе аъзоёни оилаи HSP дар сатҳҳои паст то миёна ифода карда мешаванд ҳама организмҳо аз сабаби нақши муҳими онҳо дар нигоҳдории сафеда.

Таҳрири идоракунӣ

Протеинҳои зарбаи гармӣ инчунин дар шароити ғайристресс ба амал меоянд, танҳо протеинҳои ҳуҷайраро "назорат мекунанд". Баъзе мисолҳои нақши онҳо ҳамчун "мониторҳо" ин аст, ки онҳо сафедаҳои кӯҳнаро ба "бинати такрорӣ" (протеазом) дар ҳуҷайра интиқол медиҳанд ва ба сафедаҳои нав синтезшуда кӯмак мекунанд, ки дуруст печонида шаванд.

Ин фаъолиятҳо як қисми системаи таъмири худи ҳуҷайра мебошанд, ки онро "вокуниши фишори ҳуҷайра" ё "вокуниши гармӣ ба зарба" меноманд.

Ба наздикӣ, якчанд таҳқиқот вуҷуд доранд, ки робитаи байни HSP ва ултрасадои дугонаро, ки бо истифодаи мошини LDM-MED нишон медиҳанд, пешниҳод мекунанд.

Протеинҳои зарбаи гармӣ нисбат ба дигар сафедаҳо бинобар таъсири сусти протеолитикӣ ба худ ба худтанзимкунӣ бештар осебпазиранд. [22]

Таҳрири дилу рагҳо

Чунин ба назар мерасад, ки сафедаҳои зарбаи гармӣ нақши муҳими дилу рагҳоро иҷро мекунанд. Hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 ва кристаллин алфа В ҳама гузориш дода шудаанд, ки дар кори дилу рагҳо нақш доранд. [23]

Hsp90 ҳам синтазаи оксиди нитрати эндотелиалӣ ва ҳам циклазаи ҳалшавандаи гуанилатро мепайвандад, ки дар навбати худ дар релаксияи рагҳо иштирок мекунанд. [24]

Криф ва дигарон. hspb7 (cvHSP - протеини зарбаи гармии дил) ҳамчун протеини зарбаи гармии дил номида мешавад. Gata4 як гени муҳимест, ки барои морфогенези дил масъул аст. Он инчунин ифодаи генҳои hspb7 ва hspb12-ро танзим мекунад. Камшавии Gata4 метавонад боиси паст шудани сатҳи транскриптҳои hspb7 ва hspb12 гардад ва ин метавонад ба миопатияи дил дар ҷанинҳои зебравӣ, тавре ки Габриэл ва дигарон мушоҳида кардааст, оварда расонад. [25]

hspb7 инчунин дар танзими поёнии весикулҳои Купфер амал мекунад, ки барои танзими асимметрияи чап ва рости дил дар зебраҳо масъул аст. Дар баробари hspb7, hspb12 дар муайян кардани паҳлуи дил иштирок мекунад. [9] Киназаи роҳи сигнализатсияи ҳуҷайраи оксиди нитрат, протеин киназа G, протеини хурди зарбаи гармиро, hsp20-ро фосфор мекунад. Фосфоризатсияи Hsp20 бо истироҳати мушакҳои ҳамвор хуб алоқаманд аст ва як фосфопротеини муҳимест, ки дар раванд иштирок мекунад. [26] Hsp20 дар рушди фенотипи мушакҳои ҳамвор ҳангоми рушд назаррас аст. Hsp20 инчунин дар пешгирии агрегатсияи тромбоцитҳо, функсияи миоцитҳои дил ва пешгирии апоптоз пас аз осеби ишемикӣ, функсияи мушакҳои скелетӣ ва вокуниши инсулини мушакҳо нақши муҳим дорад. [27]

Hsp27 як фосфопротеини асосӣ ҳангоми кашишҳои занон мебошад. Hsp27 дар муҳоҷирати мушакҳои хурд фаъолият мекунад ва ба назар мерасад, ки нақши ҷудогона иҷро мекунад. [28]

Таҳрири масуният

Вазифаи сафедаҳои зарбаи гармӣ дар иммунитет ба қобилияти онҳо барои пайваст кардани на танҳо сафедаҳои пурра, балки пептидҳо низ асос ёфтааст. Муносибат ва хосияти ин мутақобила одатан паст аст. [29]

Нишон дода шуд, ки ҳадди аққал баъзе аз HSP-ҳо ин қобилият доранд, асосан hsp70, hsp90, gp96 ва калретикулин ва маконҳои пайвастшавии пептидҳои онҳо муайян карда шуданд. [29] Дар мавриди gp96 маълум нест, ки оё он пептидҳоро пайваст карда метавонад дар vivo, гарчанде ки макони пайвасткунандаи пептидҳои он пайдо шудааст. [30] Аммо функсияи иммунии gp96 метавонад аз пептид мустақил бошад, зеро он дар қабати дурусти бисёр ретсепторҳои иммунӣ, ба монанди TLR ё интегринҳо иштирок мекунад. [29]

Ғайр аз он, HSPҳо метавонанд ретсепторҳои иммуниро ҳавасманд кунанд ва дар қабати дурусти сафедаҳое, ки дар роҳҳои сигнализатсияи зидди илтиҳобӣ иштирок мекунанд, муҳиманд. [30] [31]

Функсия дар муаррифии антиген Таҳрир

HSPs ҷузъҳои ҷудонашавандаи роҳҳои муаррифии антиген мебошанд - роҳҳои классикӣ [29] [32] [33] ва инчунин презентатсияи байнисоҳавӣ [30] ва аутофагия. [33]

Муаррифии MHCI Таҳрир

Дар назари соддакардашудаи ин роҳ HSP-ҳо одатан зикр намешаванд: пептидҳои антигенӣ дар протеазома тавлид мешаванд, ба ER тавассути интиқолдиҳандаи сафеда TAP интиқол дода мешаванд ва ба MHCI бор карда мешаванд, ки баъд аз роҳи секреторӣ дар мембранаи плазма мегузарад.

Аммо HSPs дар интиқоли сафедаҳои кушодашуда ба протеазома ва пептидҳои тавлидшуда ба MHCI нақши муҳим мебозанд. [29] Hsp90 метавонад бо протеазома алоқаманд бошад ва пептидҳои тавлидшударо ба даст орад. Пас аз он, он метавонад бо hsp70 пайваст шавад, ки пептидро ба TAP идома медиҳад. Пас аз гузаштан аз TAP, чаперонҳои ER муҳим мешаванд - калретикулин пептидҳоро мепайвандад ва дар якҷоягӣ бо gp96 комплекси боркунии пептидҳоро барои MHCI ташкил медиҳанд.

Ин интиқол бо пептидҳо муҳим аст, зеро HSP-ҳо метавонанд пасмондаҳои гидрофобиро дар пептидҳо муҳофизат кунанд, ки дар акси ҳол дар ситозоли обӣ мушкилот хоҳанд дошт. Инчунин диффузияи оддии пептидҳо хеле бесамар хоҳад буд. [29]

Муаррифии MHCII Таҳрир

Дар муаррифии MHCII, HSPs дар эндоцитоз вобаста ба клатрин иштирок мекунанд. [33] Инчунин, вақте ки HSP-ҳо берун аз ҳуҷайра мебошанд, онҳо метавонанд пептидҳои алоқаманди худро ба роҳи MHCII ҳидоят кунанд, гарчанде ки маълум нест, ки онҳо аз байни пешниҳодшуда чӣ гуна фарқ мекунанд (ба поён нигаред). [30]

Автофагия Таҳрир

HSPs дар макроавтофагияи классикӣ, вақте ки агрегатҳои сафеда бо мембранаи дукарата иҳота мешаванд ва баъд аз он таназзул мекунанд, иштирок мекунанд. [33] Онҳо инчунин дар намуди махсуси аутофагия бо номи "автофагияи миёнаравӣ" иштирок мекунанд, вақте ки онҳо ба сафедаҳои ситозолӣ имкон медиҳанд, ки ба лизосомаҳо ворид шаванд. [33]

Муаррифии байниҳамдигарӣ Таҳрир

Вақте ки HSP-ҳо берун аз ҳуҷайра мебошанд, онҳо метавонанд ба ретсепторҳои мушаххаси ҳуҷайраҳои дендритӣ (DC) пайваст шаванд ва муаррифии байниҳамдигарии пептидҳои интиқолшударо мусоидат кунанд. Муҳимтарин ретсепторҳо дар ин ҳолат ретсепторҳои партовгар, асосан SRECI ва LOX-1 мебошанд. [30] Қаблан ретсептори партови CD91 ҳамчун ресептори маъмулии HSP пешниҳод шуда буд. Аммо ҳоло аҳамияти он баҳснок аст, зеро аксарияти намудҳои DC CD91-ро ба миқдори мувофиқ ифода намекунанд ва қобилияти ҳатмӣ барои бисёре аз HSPҳо исбот нашудааст. [30] Ҳавасмандкунии баъзе ретсепторҳои партовгар ҳатто метавонад ба иммуносупрессия оварда расонад, ин ҳолат барои SRA аст. [30]

LOX-1 ва SRECI ҳангоми ҳавасмандкунии ҳавасмандкунии ҳидоят HSP-ҳо бо пептидҳои алоқаманди онҳо ба презентатсияи байнисоҳавӣ. LOX-1 асосан hsp60 ва hsp70-ро мепайвандад. Ҳоло SRECI аз ҷониби ресепторҳои умумии сафедаи зарбаи гармӣ ҳисобида мешавад, зеро он hsp60, hsp70, hsp90, hsp110, gp96 ва GRP170-ро мепайвандад. [30]

Аҳамияти ин намуди кросс-презентатсия махсусан дар назорати варамҳои иммунӣ баланд аст. [30] [29] Ба шарофати HSP, пептиди пайвастшуда аз таназзул дар қисмҳои ҳуҷайраҳои дендритӣ муҳофизат карда мешавад ва самаранокии кросс-презентатсия баландтар аст. Инчунин дохиликунонии комплекси HSP-пептидҳо нисбат ба дохиликунонии антигенҳои ҳалшаванда самараноктар аст. Ҳуҷайраҳои варам одатан танҳо якчанд нео-антигенҳоро ифода мекунанд, ки онҳоро системаи иммунӣ ҳадаф қарор дода метавонад ва инчунин на ҳама ҳуҷайраҳои варам онҳоро ифода мекунанд. Аз ин рӯ, миқдори антигенҳои варам маҳдуд аст ва барои баланд бардоштани аксуламали иммунии қавӣ самаранокии кросс-презентатсия зарур аст.

Hsp70 ва hsp90 инчунин дар дохили ҳуҷайра дар роҳи ситозолии кросс-презентация иштирок мекунанд, ки онҳо ба антигенҳо барои аз эндосома ба ситозол ворид шудан кӯмак мекунанд. [29]

Протеинҳои зарбаи гармӣ ҳамчун намунаҳои молекулавии бо зарар алоқаманд Таҳрир

Протеинҳои зарбаи гармии берун аз ҳуҷайра метавонанд тавассути масуният ҳамчун намунаҳои молекулавии бо зарар алоқаманд (DAMPs) ҳис карда шаванд. [30] Онҳо қодиранд бо ретсепторҳои шинохти намуна ба монанди TLR2 ё TLR4 ҳамкорӣ кунанд ва ҳуҷайраҳои антигенро тавассути боло танзим кардани молекулаҳои ко-стимуляторӣ (CD80, CD86, CD40), молекулаҳои MHC ва ситокинҳои зидди илтиҳобӣ ва Th1 фаъол созанд. [29] [32]

Протеинҳои зарбаи гармӣ инчунин метавонанд тавассути ретсепторҳои партовгар, ки метавонанд бо TLRҳо пайваст шаванд ё роҳҳои илтиҳоби дохили ҳуҷайраҳоро ба монанди MAPK ё NF-ро фаъол созанд.кБ. Ба истиснои SRA, ки аксуламали иммуниро танзим мекунад. [29]

Чӣ тавр сафедаҳои зарбаи гармӣ ба фазои берун аз ҳуҷайра дохил мешаванд

Протеинҳои зарбаи гармӣ метавонанд аз ҳуҷайраҳои иммунӣ ё ҳуҷайраҳои варам бо роҳи ғайриканоникии секреция ё роҳи бе пешво ҷудо карда шаванд, зеро онҳо пептиди пешбарро надоранд, ки сафедаҳо ба ретикулуми эндоплазмӣ ҳаракат мекунанд. Секрецияи ғайриканоникӣ метавонад ба он монанд бошад, ки барои IL1 рух медиҳадб, ва он бо шароити стресс ба вуҷуд меояд. [30]

Имконияти дигар ин баровардани HSPs ҳангоми некрозии ҳуҷайра ё секрецияи HSPs дар экзосомаҳо мебошад. [30] Ҳангоми намудҳои махсуси марги ҳуҷайраҳои апоптотикӣ (масалан, аз ҷониби баъзе химиотерапевтҳо ба вуҷуд омадаанд), HSPҳо инчунин метавонанд дар паҳлӯи берун аз ҳуҷайраҳои мембранаи плазма пайдо шаванд. [32]

Дар бораи он, ки HSP пептиди худро дар фазои берун аз ҳуҷайра то чӣ андоза нигоҳ дошта метавонад, баҳс вуҷуд дорад, ҳадди аққал барои hsp70 комплекси пептид хеле устувор аст. [30]

Нақши HSP-ҳои берун аз ҳуҷайра метавонад гуногун бошад. Ин аз контексти бофта вобаста аст, ки оё HSPҳо системаи иммуниро ҳавасманд мекунанд ё масуниятро пахш мекунанд. Онҳо метавонанд вокунишҳои Th17, Th1, Th2 ё Treg-ро вобаста ба ҳуҷайраҳои антиген пешниҳод кунанд. [29]

Дар натиҷа, истифодаи клиникии протеинҳои зарбаи гармӣ ҳам дар табобати саратон (баланд бардоштани вокуниши иммунӣ) ва ҳам табобати бемориҳои аутоиммунӣ (фурӯши масуният) мебошад. [34] [29]

Таҳрири линза

Кристаллин алфа (α4-crystallin) ё hspb4 дар рушди линза дар Зебрафиш иштирок мекунад, зеро он дар посух ба зарбаи гармӣ дар ҷанини Зебрафиш дар марҳилаҳои рушди он ифода меёбад. [14]

Омили зарбаи гармии 1 (HSF1) як омили транскриптист, ки дар нигоҳдории умумӣ ва танзими ифодаи сафедаи Hsp70 иштирок мекунад. [35] [36] Ба наздикӣ маълум шуд, ки HSF1 як тағирдиҳандаи пурқуввати бисёрҷанбаи канцерогенез аст. Мушҳои нокаутии HSF1 пас аз татбиқи актуалии DMBA (7,12-) ҳодисаҳои варами пӯстро ба таври назаррас коҳиш медиҳанд.гманмэтилбenzантрацен), мутаген. [37] Ғайр аз он, ҷилавгирӣ аз HSF1 аз ҷониби аптамери пурқуввати РНК сигнализатсияи митогениро (MAPK) суст мекунад ва апоптози ҳуҷайраҳои саратонро ба вуҷуд меорад. [38]

Ваксинаҳои зидди саратон Таҳрир

Бо дарназардошти нақши онҳо дар муаррифӣ, [39] HSPs ҳамчун адъювантҳои иммунологӣ (DAMPS) дар баланд бардоштани вокуниш ба ваксина муфиданд. [40] Ғайр аз ин, баъзе муҳаққиқон тахмин мезананд, ки HSPs метавонанд дар пайваст кардани порчаҳои сафеда аз ҳуҷайраҳои мурдаи ашаддӣ ва пешниҳоди онҳо ба системаи иммунӣ иштирок кунанд. [41] Аз ин рӯ, HSPs метавонад барои баланд бардоштани самаранокии ваксинаҳои саратон муфид бошад. [39] [42]

Инчунин HSP-ҳои ҷудошуда аз ҳуҷайраҳои варам метавонанд мустақилона ҳамчун ваксинаи махсуси зидди варам амал кунанд. [32] [30] Ҳуҷайраҳои варамҳо миқдори зиёди HSP-ро ифода мекунанд, зеро онҳо бояд онкогенҳои мутатсияшуда ва аз ҳад зиёд ифодашударо ба шаперон кунанд, ҳуҷайраҳои варам низ дар фишори доимӣ қарор доранд. Вақте ки мо HSP-ро аз варам ҷудо мекунем, репертуари пептидӣ, ки бо HSP пайваст шудааст, то андозае изи ангуштони ин ҳуҷайраҳои варами мушаххас аст. Татбиқи чунин HSP-ҳо ба бемор пас аз он системаи масуниятро ҳавасманд мекунад (ба муаррифии самараноки антиген мусоидат мекунад ва ҳамчун DAMP амал мекунад) махсусан бар зидди варам ва ба регрессияи варам оварда мерасонад. Ин эмкунӣ бар зидди варами дигар кор намекунад. Он ба таври аутологӣ дар таҳқиқоти клиникӣ барои gp96 ва hsp70 истифода шудааст, аммо дар in vitro ин барои ҳама HSP-ҳои марбут ба иммунитет кор мекунад. [30] [29]

Терапевтикҳои зидди саратон Таҳрир

Протеинҳои зарбаи гармии дохили ҳуҷайра дар ҳуҷайраҳои саратон хеле зиёд ифода карда мешаванд ва барои зинда мондани ин намуди ҳуҷайраҳо аз сабаби мавҷудияти онкогенҳои мутатсияшуда ва аз ҳад зиёд ифодашуда муҳиманд. [31] Бисёре аз HSPҳо инчунин метавонанд ба инвазивӣ ва ташаккули метастаз дар варамҳо мусоидат кунанд, апоптозро манъ кунанд ё муқовиматро ба доруҳои зидди саратон мусоидат кунанд. [43] [32] Аз ин рӯ, ингибиторҳои хурди молекулавии HSPs, махсусан Hsp90 ҳамчун агентҳои зидди саратон ваъда медиҳанд. [44] Ингибитори пурқуввати Hsp90 17-AAG дар озмоишҳои клиникӣ барои табобати якчанд намуди саратон буд, аммо бо сабабҳои мухталифи вобаста ба самаранокӣ ба марҳилаи 3 нарафт. [45] [46] HSPgp96 инчунин ваъда медиҳад, ки ҳамчун як доруворӣ. табобати зидди саратон аст ва ҳоло дар озмоишҳои клиникӣ бар зидди саратони шуши ғайриҳуҷайравӣ мебошад. [47]

Табобати аутоиммунӣ Таҳрир

Ҳамчун DAMP амал карда, HSPҳо метавонанд ба таври берун аз ҳуҷайра аксуламалҳои аутоиммуниро пеш баранд, ки ба бемориҳо ба монанди артрит ревматоидӣ ё эритематозҳои системавии лупус оварда мерасонанд. [29] Бо вуҷуди ин, маълум шуд, ки татбиқи баъзе HSP-ҳо ба беморон қодир аст, ки таҳаммулпазирии иммуниро ба вуҷуд оранд ва бемориҳои аутоиммуниро табобат кунанд. Механизми аслӣ маълум нест. HSPs (махсусан hsp60 ва hsp70) дар таҳқиқоти клиникӣ барои табобати артрит ревматоидӣ ва диабети навъи I истифода мешаванд. [34]

Ингибиторҳои Hsp90 боз як табобати имконпазир барои аутоиммунӣ мебошанд, зеро hsp90 барои қабати дурусти бисёр сафедаҳои зидди илтиҳобӣ (қисмҳои PI3K, MAPK ва NF-) зарур аст.кБ каскадҳо). [31]

Таҳрири кишоварзӣ

Муҳаққиқон инчунин нақши HSP-ро дар додани таҳаммулпазирии стресс ба растаниҳои гибридӣ, бо умеди ҳалли хушксолӣ ва шароити бади хок барои кишоварзӣ таҳқиқ мекунанд. [48] ​​HSP-ҳои гуногун нишон дода шудаанд, ки дар барг ва решаи навъҳои сорго ба хушксолӣ тобовар ва ба хушксолӣ ҳассос дар посух ба хушксолӣ ба таври гуногун ифода карда мешаванд. [49]

Протеинҳои асосии зарбаи гармӣ, ки фаъолияти чаперон доранд, ба панҷ синфи ҳифзшуда тааллуқ доранд: HSP33, HSP60, HSP70/HSP110, HSP90, HSP100 ва сафедаҳои хурди зарбаи гармӣ (sHSPs). [12] Номенклатураи стандартӣ барои генҳои HSP инсон дастрас аст. [50]

Генҳои Hsp110 аз ин оилаи олӣ гирифта шудаанд ва бо HSPH1 то 4 рамзгузорӣ шудаанд. [50]

Гарчанде ки аъзоёни муҳимтарини ҳар як оила дар ин ҷо ҷадвал оварда шудаанд, баъзе намудҳо метавонанд чаперонҳо, ко-шаперонҳо ва сафедаҳои зарбаи гармиро ифода кунанд, ки дар рӯйхат оварда нашудаанд. Илова бар ин, бисёре аз ин сафедаҳо метавонанд вариантҳои сершумори пайвастшавӣ дошта бошанд (масалан, Hsp90α ва Hsp90β) ё ихтилофи номенклатура (Hsp72 баъзан Hsp70 номида мешавад).


Вируси эукариот

Гарчанде ки занбӯруғҳо ва паразитҳо микроорганизмҳои муҳими боиси бемориҳои сироятӣ мебошанд, механизмҳои патогенӣ ва омилҳои вирулентии онҳо ба мисли механизмҳои бактерияҳо тавсиф карда намешаванд. Сарфи назар аз набудани нисбии механизмҳои муфассал, марҳилаҳои патогенез ва механизмҳои умумии вирулентӣ, ки дар истеҳсоли беморӣ аз ҷониби ин патогенҳо иштирок мекунанд, ба механизмҳои бактерияҳо монанданд.

Вируси fungal

Занбӯруғҳои патогенӣ метавонанд омилҳои вирулентиро ба вуҷуд оранд, ки ба омилҳои вирусии бактерия, ки қаблан дар ин боб баррасӣ шуда буданд, шабеҳанд. Дар ин бахш, мо омилҳои вирулентие, ки бо намудҳои он алоқаманданд, дида мебароем Candida, криптококк, клавицепс, ва Аспергиллус.

Candida albicans як патогени занбӯруғҳои оппортунистӣ ва ангезандаи гулӯи даҳон, сироятҳои хамиртуруши мањбал ва кандидозҳои пӯст мебошад. Candida адгезинҳо (гликопротеинҳои рӯизаминӣ) ба вуҷуд меорад, ки ба фосфолипидҳои ҳуҷайраҳои эпителиалӣ ва эндотелиалӣ пайваст мешаванд. Барои мусоидат ба паҳншавӣ ва ҳамлаи бофтаҳо, Candida протеазаҳо ва фосфолипазаҳо (яъне экзоферментҳо) истеҳсол мекунад. Яке аз ин протеазҳо кератин, протеини сохториро, ки дар ҳуҷайраҳои эпителиалӣ мавҷуд аст, вайрон мекунад ва қобилияти занбӯруғро барои ҳамла ба бофтаи мизбон беҳтар мекунад. Дар таҳқиқоти ҳайвонот нишон дода шудааст, ки илова кардани ингибитори протеаз ба сустшавии он оварда мерасонад Candida сироят. 2 Ба ҳамин монанд, фосфолипазаҳо метавонанд ба тамомияти мембранаҳои ҳуҷайраҳои мизбон таъсир расонанд, то ба ҳамла мусоидат кунанд.

Омили асосии вирусият барои Криптококк, занбӯруғе, ки боиси пневмония ва менингит мегардад, истеҳсоли капсул аст. Полисахариди глюкуроноксиломаннан ҷузъи асосии он мебошад Криптококк капсула. Монанд ба ҳуҷайраҳои бактериявии капсулшуда, капсулшуда Криптококк ҳуҷайраҳо ба фагоцитоз нисбат ба ғайрикапсулаҳо бештар тобоваранд Криптококк, ки ба таври самарабахш фагоцитоз мешаванд ва аз ин рӯ, камтар вирусноканд.

Мисли баъзе бактерияҳо, бисёр занбӯруғҳо экзотоксинҳо истеҳсол мекунанд. Токсинҳои занбӯруғҳоро микотоксинҳо меноманд. Claviceps purpurea, занбӯруғе, ки дар ҷавдор ва донаҳои ба он алоқаманд мерӯяд, як микотоксин бо номи токсин эргот, як алкалоидест, ки барои беморӣ бо номи эрготизм масъул аст, тавлид мекунад. Ду шакли эрготизм вуҷуд дорад: гангренозӣ ва конвульсивӣ. Дар эрготизми гангрена, токсики эргот боиси тангшавии рагҳо мегардад, ки дар натиҷа ҷараёни нодурусти хун ба узвҳо ва дар ниҳоят ба гангрена оварда мерасонад. Авҷи машҳури эрготизми гангренозӣ дар Аврупои Шарқӣ дар асри 5-и мелодӣ аз сабаби истеъмоли ҷавдор, ки бо он олуда шудааст, рух дод. C. purpurea. Дар эрготизми конвульсивӣ, токсин ба системаи марказии асаб нигаронида шуда, боиси мания ва галлюцинация мегардад.

Микотоксин афлатоксин омили вирулентӣ мебошад, ки аз ҷониби занбӯруғ тавлид мешавад Аспергиллус, як патогени оппортунистӣ, ки метавонад тавассути ғизои олудашуда ё тавассути нафаскашӣ ба бадан ворид шавад. Нафаскашии занбӯруғ метавонад ба бемории музмини шуш аспергиллез оварда расонад, ки бо табларза, балғами хунолуд ва/ё астма тавсиф мешавад. Афлатоксин дар мизбон ҳам ҳамчун мутаген (моддае, ки боиси мутатсия дар ДНК) ва канцероген (моддае, ки дар пайдоиши саратон иштирок мекунад) амал мекунад ва бо рушди саратони ҷигар алоқаманд аст. Афлатоксин инчунин нишон дода шудааст, ки монеаи хун-плацентаро убур мекунад. 3 Микотоксини дуюми тавлидшуда Аспергиллус глиотоксин мебошад. Ин токсин тавассути водор кардани ҳуҷайраҳои мизбон ба худкушӣ ва канорагирӣ аз аксуламали иммунии мизбон тавассути ҷилавгирӣ аз функсияи ҳуҷайраҳои фагоситикӣ ва инчунин аксуламали зидди илтиҳобӣ ба вируленсия мусоидат мекунад. Мисли Candida, Аспергиллус инчунин якчанд протеазхо хосил мекунад. Яке аз онҳо эластаза аст, ки сафедаи эластини дар бофтаи пайвасткунандаи шуш мавҷудбударо вайрон мекунад, ки боиси рушди бемории шуш мегардад. Дигараш каталаза, як ферментест, ки занбӯруғро аз пероксиди гидроген, ки аз ҷониби системаи иммунӣ барои нест кардани микроорганизмҳо истеҳсол мешавад, муҳофизат мекунад.

  1. Омилҳои вирусиро, ки барои бактерияҳо ва занбӯруғҳо маъмуланд, номбар кунед.
  2. Микотоксинҳо барои зинда мондани занбӯруғҳо дар мизбон кадом вазифаҳоро иҷро мекунанд?

Вируси протозой

Патогенҳои протозой паразитҳои якҳуҷайраи эукариотӣ мебошанд, ки омилҳои вирулентӣ ва механизмҳои патогении шабеҳ ба патогенҳои прокариотӣ ва вирусӣ, аз ҷумла адгезинҳо, токсинҳо, тағирёбии антигенӣ ва қобилияти зинда мондан дар дохили весикулаҳои фагоситикӣ доранд.

Протозоанҳо аксар вақт хусусиятҳои беназири пайвастшавӣ ба ҳуҷайраҳои мизбон доранд. Протозоан Giardia lamblia, ки боиси лямблиозии бемории рӯда мегардад, диски калони илтиёмиро, ки аз микротюбулҳо иборат аст, барои пайваст шудан ба луобпардаи рӯда истифода мебарад. Ҳангоми часпидан флагела аз Г. ламблия тавре ҳаракат кунед, ки моеъро аз зери диск берун кашад, ки дар натиҷа як минтақаи фишори пасттар ба вуҷуд меояд, ки ба пайвастшавӣ ба ҳуҷайраҳои эпителиалӣ мусоидат мекунад. Giardia ба ҳуҷайраҳои рӯда ҳамла намекунад, балки илтиҳобро ба вуҷуд меорад (эҳтимолан тавассути баровардани моддаҳои ситопатикӣ, ки ба ҳуҷайраҳо зарар мерасонанд) ва виллҳои рӯдаро кӯтоҳ карда, азхудкунии моддаҳои ғизоиро бозмедорад.

Баъзе протозойҳо қобилияти тағир додани антигенро доранд. Патогени ҳатмӣ дар дохили ҳуҷайра Plasmodium falciparum (яке аз ангезандаҳои вараҷа) дар дохили ҳуҷайраҳои сурхи хун ҷойгир аст, ки дар он протеини мембранаи адгезинро бо номи PfEMP1 истеҳсол мекунад. Ин сафеда дар сатҳи эритроситҳои сироятшуда ифода ёфта, боиси ба ҳам часпидани ҳуҷайраҳои хун ва ба деворҳои рагҳои хун мегардад. Ин раванд гардиши хунро бозмедорад, ки баъзан боиси нокомии узвҳо, камхунӣ, зардпарвин (зардшавии пӯст ва склераи чашмҳо аз ҳисоби ҷамъ шудани билирубин аз ҳуҷайраҳои сурхи сурхи хун) ва баъдан марг мегардад. Гарчанде ки PfEMP1 аз ҷониби системаи иммунии мизбон эътироф карда мешавад, тағиротҳои антигенӣ дар сохтори сафеда бо мурури замон ба осонӣ шинохтан ва бартараф кардани он пешгирӣ мекунанд. Ин имкон медиҳад, ки вараҷа ҳамчун сирояти музмин дар бисёр одамон боқӣ монад.

Омилҳои вирусии Trypanosoma brucei, ангезандаи бемории хоби африқоӣ, дорои қобилияти ташаккул додани капсулаҳо ва тағирёбии антигениро дар бар мегирад. Т Брюсей аз фагоцитоз бо тавлиди қабати зиччи гликопротеин, ки ба капсулаи бактерия шабоҳат дорад, канорагирӣ мекунад. Бо мурури замон, антителоҳои мизбон истеҳсол мешаванд, ки ин куртаро эътироф мекунанд, аммо Т Брюсей қодир аст сохтори гликопротеинро тағир диҳад, то аз эътироф саркашӣ кунад.

Фаҳмонед, ки чӣ гуна тағирёбии антигенӣ аз ҷониби микроорганизмҳои протозой ба онҳо дар мизбон зинда мондан кӯмак мекунад.

Вируси гельминтҳо

Гельминтҳо ё кирмҳои паразитӣ (дар олами ҳайвонот) паразитҳои бисёрҳуҷайраи эукариотӣ мебошанд, ки аз омилҳои вирусӣ вобастаанд, ки ба онҳо имкон медиҳанд, ки ба бофтаҳои мизбон ворид шаванд. Масалан, шакли кирми обии Шистосома Мансони, ки боиси шистосомиаз мегардад, бо ёрии протеазҳое, ки сафедаҳои пӯст, аз ҷумла эластинро вайрон мекунанд, ба пӯсти солим ворид мешавад.

Барои он ки дар дохили ҳост ба қадри кофӣ зинда монад, то давраҳои мураккаби зиндагии худро давом диҳад, гельминтҳо бояд аз системаи иммунӣ канорагирӣ кунанд. Баъзе гельминтҳо чунон калонанд, ки системаи иммунӣ бар зидди онҳо бесамар аст. Дигарон, аз қабили кирмҳои мудаввари калонсолон (ки боиси трихиноз, аскаридоз ва дигар бемориҳо мешаванд) бо кутикулаи сахти берунӣ муҳофизат карда мешаванд.

Дар тӯли давраҳои ҳаёти онҳо, хусусиятҳои рӯизаминии паразитҳо фарқ мекунанд, ки метавонанд ба пешгирии вокуниши муассири иммунӣ мусоидат кунанд. Баъзе гельминтҳо полисахаридҳоро бо номи гликанҳо дар сатҳи берунии худ ифода мекунанд, зеро ин гликанҳо ба молекулаҳои аз ҷониби ҳуҷайраҳои мизбон тавлидшуда шабоҳат доранд, системаи иммунӣ гелминтро ҳамчун ҷисми бегона эътироф карда наметавонад. Ин &ldquoglycan ҳиллаест,&rdquo, тавре ки онро ном бурдаанд, ҳамчун пӯшиши муҳофизатӣ хизмат мекунад, ки ба гельминт имкон медиҳад, ки аз ошкор кардани системаи масуният гурезад. 4

Илова бар он ки аз муҳофизати мизбон саркашӣ кунад, гельминтҳо метавонанд системаи иммуниро фаъолона пахш кунанд. С.мансонй, масалан, антителоҳои мизбонро бо протеазҳо вайрон мекунад. Гельминтҳо бисёр моддаҳои дигареро истеҳсол мекунанд, ки унсурҳои ҳам муҳофизати хоси модарзод ва ҳам мутобиқшавандаро пахш мекунанд. Онҳо инчунин миқдори зиёди маводро ба мизбон мегузоранд, ки метавонанд ба таври маҳаллӣ системаи масуниятро фишор диҳанд ё боиси вокуниши номуносиб гардад.

Тавсиф кунед, ки чӣ тавр гельминтҳо аз нобудшавии системаи иммунии мизбон худдорӣ мекунанд.


Мундариҷа

Молекулаҳои хоси микробҳо, ки аз ҷониби PRR дода шудаанд, намунаҳои молекулавии бо патоген алоқаманд (PAMPs) номида мешаванд ва карбогидратҳои бактериявӣ (ба монанди липополисахарид ё LPS, манноза), кислотаҳои нуклеинӣ (ба монанди ДНК бактериявӣ ё вирусӣ ё РНК), бактерияҳоро дар бар мегиранд. пептидҳо (флагеллин, омилҳои дарозшавии микротубула), пептидогликанҳо ва кислотаҳои липотеихойӣ (аз бактерияҳои грам-мусбат), Н-формилметионин, липопротеинҳо ва глюканҳои fungal ва хитин.

Сигналҳои стресси эндогенӣ намунаҳои молекулавии бо зарар алоқаманд (DAMPs) номида мешаванд ва дар байни бисёр пайвастагиҳои дигар кислотаи пешоб ва ATP-и берун аз ҳуҷайраро дар бар мегиранд. [2]

Якчанд зергурӯҳҳои PRR мавҷуданд. Онҳо аз рӯи хусусияти лигандӣ, функсия, локализатсия ва / ё муносибатҳои эволютсионӣ тасниф карда мешаванд. Дар асоси локализатсияи худ, PRR-ҳоро ба PRR-ҳои бо мембрана алоқаманд ва PRR-ҳои ситоплазмӣ тақсим кардан мумкин аст.

PRR-ҳои ба мембрана басташуда Таҳрир

Киназаҳои ретсепторӣ Таҳрир

PRRs бори аввал дар растаниҳо кашф карда шуданд. [6] Аз он вақт инҷониб бисёре аз PRR-ҳои растанӣ тавассути таҳлили геномӣ пешгӯӣ карда шуданд (370 дар биринҷ 47 дар Arabidopsis). Баръакси PRR-ҳои ҳайвонот, ки бо киназаҳои дохили ҳуҷайра тавассути сафедаҳои адаптер алоқаманданд (ниг. киназаҳои ғайри RD дар поён), PRR-ҳои растанӣ аз домени берун аз ҳуҷайра, домени трансмембранӣ, домени юкстамембранӣ ва домени киназаҳои дохили ҳуҷайра ҳамчун як ҷузъи сафедаи ягона иборатанд.

Ресепторҳои пулакӣ (TLR) Таҳрир

Эътироф кардани намунаҳои молекулавии бо патогенҳои берун аз ҳуҷайра ё эндосомӣ алоқаманд тавассути сафедаҳои трансмембранӣ, ки бо ретсепторҳои пулакӣ (TLRs) маълуманд, миёнаравӣ мекунанд. [7] TLRҳо як мотиви сохтории маъмулиро мубодила мекунанд, такрорҳои бойи лейцин (LRR), ки ба онҳо намуди хоси худро медиҳанд ва инчунин барои фаъолияти TLR масъуланд. [8] Ресепторҳои пулакӣ бори аввал дар Дрозофила ва синтез ва секретсияи ситокинҳо ва фаъолсозии барномаҳои дигари дифоъи мизбонро, ки ҳам барои аксуламалҳои иммунии модарзод ва ҳам мутобиқшавӣ заруранд, ба вуҷуд меоранд. 10 узви функсионалии оилаи TLR то имрӯз дар одамон тавсиф карда шудаанд. [5] Таҳқиқотҳо дар TLR11 низ гузаронида шуданд ва нишон дода шудааст, ки он сафедаҳои флагеллин ва профилин монандро дар мушҳо эътироф мекунад. [9] Бо вуҷуди ин, TLR11 танҳо як псевдоген дар одамон бидуни функсияи мустақим ё ифодаи протеини функсионалӣ мебошад. Ҳар як TLR нишон дода шудааст, ки бо PAMP мушаххас ҳамкорӣ мекунад. [5] [10] [11]

Таҳрири сигнали TLR

TLRҳо майли димеризатсия мекунанд, TLR4 гомодимерҳоро ташкил медиҳад ва TLR6 метавонад бо TLR1 ё TLR2 димеризатсия шавад. [10] Ҳамкории TLRҳо бо PAMP мушаххаси онҳо тавассути ё роҳи вобаста ба MyD88 миёнаравӣ карда мешавад ва сигнализатсия тавассути NF-κB ва роҳи MAP киназа ва аз ин рӯ секрецияи ситокинҳои зидди илтиҳобӣ ва молекулаҳои муштараки ҳавасмандкунанда ё сигнализатсияи вобаста ба TRIF-ро ба вуҷуд меорад. роҳ. [2] [5] [10] MyD88 - роҳи вобаста аз ҷониби PAMP-ҳои гуногун, ки TLR-ро дар макрофагҳо ва ҳуҷайраҳои дендритӣ ҳавасманд мекунанд, ба вуҷуд меоянд. MyD88 молекулаи IRAK4-ро ҷалб мекунад, IRAK4 IRAK1 ва IRAK2-ро барои ташкили маҷмӯи сигнализатсия ҷалб мекунад. Комплекси сигнализатсия бо TRAF6 реаксия мекунад, ки ба фаъолшавии TAK1 ва дар натиҷа индуксияи ситокинҳои илтиҳобӣ оварда мерасонад. Роҳи вобаста ба TRIF аз ҷониби макрофагҳо ва DCҳо пас аз ҳавасмандкунии TLR3 ва TLR4 ба вуҷуд меояд. [2] Молекулаҳое, ки пас аз сигнали фаъолсозии TLR ба ҳуҷайраҳои дигари системаи иммунӣ бароварда мешаванд, TLR-ро унсурҳои асосии масунияти модарзодӣ ва иммунитети мутобиқшавӣ мекунанд. [2] [12] [13]

Ресепторҳои лектинии навъи C (CLR) Таҳрир

Бисёр ҳуҷайраҳои гуногуни системаи иммунии модарзод шумораи зиёди CLR-ро ифода мекунанд, ки иммунитети модарзодиро аз ҳисоби қобилияти шинохти намунаи худ ташаккул медиҳанд. [14] Гарчанде ки аксари синфҳои микроорганизмҳои инсонӣ бо CLRҳо фаро гирифта шудаанд, CLRҳо як ретсептори асосӣ барои эътирофи занбӯруғҳо мебошанд: [15] [16] Бо вуҷуди ин, дигар PAMPs дар таҳқиқот ҳамчун ҳадафҳои CLRҳо муайян карда шудаанд, масалан. манноза мотиви эътирофи бисёр вирусҳо, занбӯруғҳо ва микобактерияҳо мебошад, ба ин монанд фукоза барои баъзе бактерияҳо якхела аст ва гельминтҳо ва глюканҳо дар микобактерияҳо ва занбӯруғҳо мавҷуданд. Илова бар ин, бисёре аз сатҳҳои ба даст овардашуда, масалан. Неоантигенҳои навъи карциноэмбрионӣ/онкофеталӣ, ки шакли патогении навъи "манбаи хатари дохилӣ"/"худ табдилёфта" мебошанд, инчунин муайян ва нест карда мешаванд (масалан, тавассути фиксатсияи комплемент ё дигар ҳамлаҳои ситотоксикӣ) ё аз ҷониби системаи иммунӣ секвестр карда мешаванд (фагоситоз ё пӯшонида мешаванд). CLRs. Номи лектин каме гумроҳкунанда аст, зеро оила дорои сафедаҳо бо ҳадди аққал як домени лектини навъи C (CTLD) мебошад, ки як намуди мушаххаси домени эътирофи карбогидратҳо мебошад. CTLD як мотиви пайвасткунандаи лиганд аст, ки дар зиёда аз 1000 сафедаҳои маълум (беш аз 100 дар одамон) мавҷуд аст ва лигандҳо аксар вақт қанд нестанд.[17] Агар ва ҳангоме ки лиганд шакар бошад, онҳо ба Ca2+ ниёз доранд - аз ин рӯ номи "намуди C", аммо бисёре аз онҳо ҳатто лигандҳои маълуми шакар надоранд, аз ин рӯ, бо вуҷуди доштани сохтори қабати навъи лектин, баъзеи онҳо аз ҷиҳати техникӣ на «лектин» дар вазифа.

Таҳрири сигнали CLR

Якчанд намуди сигнализатсия дар аксуламали иммунии CLR мавҷуданд, алоқаи асосӣ байни сигнализатсияи TLR ва CLR муайян карда шудааст, аз ин рӯ мо байни сигнализатсия аз TLR вобаста ва мустақили TLR фарқ мекунем. DC-SIGN, ки ба каскади RAF1-MEK-ERK мебарад, сигнализатсияи BDCA2 тавассути ITAM ва сигнализатсия тавассути ITIM аз ҷумлаи сигналҳои вобаста ба TLR мебошанд. Сигнализатсияи мустақили TLR ба монанди Dectin 1 ва Dectin 2 - сигнализатсияи mincle ба MAP киназа ва фаъолсозии NFkB оварда мерасонад. [18] [15]

CLR-ҳои ретсепторҳои мембрана аз рӯи сохтор ва пайдоиши филогенетикӣ ба 17 гурӯҳ тақсим шудаанд. [19] Умуман як гурӯҳи калон вуҷуд дорад, ки карбогидратҳоро эътироф ва мепайвандад, ба истилоҳ доменҳои эътирофи карбогидратҳо (CRDs) ва CTLDs, ки қаблан зикр шуда буданд.

Тавсифи дигари потенсиалии CLR метавонад ба ретсепторҳои манноза ва ретсепторҳои азиалогликопротеин бошад. [18]

Гурӯҳи I CLRs: Ресепторҳои манноза Таҳрир

Ресептори манноза (MR) [20] як PRR аст, ки асосан дар сатҳи макрофагҳо ва ҳуҷайраҳои дендритӣ мавҷуд аст. Он ба гурӯҳи сершумори CRD аз калсий вобаста аст. [15] MR ба гурӯҳи сафедаи ретсепторҳои мултилектин тааллуқ дорад ва ба монанди TLRҳо, робитаи байни иммунитети модарзодӣ ва мутобиқшавӣ таъмин менамояд. [21] [22] Он ба воҳидҳои маннозаи такрорӣ дар сатҳи агентҳои сироятӣ мепайвандад ва фаъолшавии он тавассути системаи комплемент эндоцитоз ва фагоцитози микробро ба вуҷуд меорад. Махсусан, ҳатмии манноза ҷалби протеазаҳои серин (MASPs) бо MBL алоқамандро ба вуҷуд меорад. Протеазаҳои серин дар як каскад фаъол мешаванд, ки аксуламали иммуниро тақвият мебахшанд: MBL бо C4 мутақобила карда, зербахши C4b-ро мепайвандад ва C4a-ро ба ҷараёни хун мефиристад, пайвастшавии C2 боиси ҷудошавии C2b мегардад. Якҷоя, MBL, C4b ва C2a ҳамчун конверсияи C3 маълуманд. C3 ба зербахшҳои a ва b он тақсим карда мешавад ва C3b конвертазро мепайвандад. Инҳоро якҷоя конверсияи C5 меноманд. Ба ҳамин монанд, C5b пайваст карда мешавад ва C5a озод карда мешавад. C5b C6, C7, C8 ва C9-ҳои сершуморро ҷалб мекунад. C5, C6, C7, C8 ва C9 комплекси ҳамлаи мембранаро (MAC) ташкил медиҳанд.

Гурӯҳи II CLR: оилаи ретсепторҳои азиалогликопротеинҳо Таҳрир

Ин як оилаи дигари бузурги CLR мебошад, ки дар бар мегирад

  1. Ресепторҳои классикии азиалогликопротеинҳои макрофагҳои лектини навъи галактоза (MGL) (CLEC4L) (CLEC4K) (CLEC5A)
  2. Зер оилаи лектини 1 (Dectin1), ки бо DC алоқаманд аст
      /CLEC7A /CLEC9A
  3. Ресепторҳои миелоиди типи лектин монанд (MICL) (CLEC12A)
  4. CLEC2 (инчунин CLEC1B номида мешавад) - ретсептори фаъолсозии тромбоситҳо барои подопланин дар ҳуҷайраҳои эндотелиалии лимфавӣ ва ҳуҷуми пеши баъзе карциномаҳо.
    1. /CLEC4A /CLEC6A
    2. Антигени DC 2 (BDCA2) (CLEC4C), яъне лектини навъи С-и макрофагӣ (CLEC4E)

    Номенклатура (манноза нисбат ба азиалогликопротеин) каме гумроҳкунанда аст, зеро ин ретсепторҳои азиалогликопротеинҳо ҳатман ресепторҳои махсуси галактоза нестанд (яке аз боқимондаҳои берунии азиалогликопротеинҳо) ва ҳатто бисёре аз ин аъзоёни оила метавонанд ба манноза пайваст шаванд. гурӯҳ номгузорӣ шудааст.

    Таҳрири PRRs цитоплазмӣ

    Ресепторҳои ба NOD монанд (NLR) Таҳрир

    Барои тафсилоти бештар ба ретсепторҳои NOD монанд нигаред.

    Ресепторҳои ба NOD монанд (NLR) сафедаҳои ситоплазмӣ мебошанд, ки пептидогликанҳои бактериявиро эътироф мекунанд ва аксуламали иммунии зидди илтиҳобӣ ва зиддимикробӣ доранд. [23] Тақрибан 20 аз ин сафедаҳо дар геноми ширхӯрон пайдо шудаанд ва домени олигомеризатсияи нуклеотидро (NODs), ки трифосфати нуклеозидро мепайвандад, дар бар мегиранд. Дар байни дигар сафедаҳо муҳимтар аз ҳама инҳоянд: трансактиватори MHC Синфи II (CIITA), IPAF, BIRC1 ва ғ. [24]

    Таҳрири сигнали NLR

    Баъзе аз ин сафедаҳо молекулаҳои эндогенӣ ё микробӣ ё аксуламалҳои стрессро эътироф мекунанд ва олигомерҳоро ташкил медиҳанд, ки дар ҳайвонот каспазҳои илтиҳобиро (масалан, каспазаи 1) фаъол мекунанд, ки боиси тақсимшавӣ ва фаъолсозии ситокинҳои муҳими илтиҳобӣ ба монанди IL-1 мешаванд ва/ё NF-κB-ро фаъол мекунанд. роҳи сигнализатсия барои тавлиди молекулаҳои илтиҳобӣ.

    Оилаи NLR бо якчанд номҳои гуногун маълум аст, аз ҷумла оилаи CATERPILLER (ё CLR) ё NOD-LRR. [24] [25] Аъзои муҳимтарини NLRҳо NOD1 ва NOD2 мебошанд. Онҳо пептидогликанҳои микробҳои ҳифзшударо дар ситоплазмаи ҳуҷайра ҳис мекунанд ва аз ин рӯ сатҳи дигари вокуниши иммуниро пас аз ретсепторҳои бо мембрана алоқаманд ба монанди TLRs ва CLRs намояндагӣ мекунанд. [23] Ин оилаи сафедаҳо дар растаниҳо хеле васеъ карда мешавад ва ҷузъи асосии системаҳои иммунии растанӣ мебошад. [26]

    NODs Таҳрир
    Таҳрири NLRPs
    Дигар NLR таҳрир

    Ресепторҳои RIG-I монанд (RLR) Таҳрир

    То кунун се спирали RLR тавсиф шудаанд: RIG-I ва MDA5 (мутаносибан 5'трифосфат-РНК ва dsRNA-ро эътироф мекунанд), ки сигнализатсияи антивирусиро фаъол мекунанд ва LGP2, ки ҳамчун ингибитори бартаридошта-манфӣ амал мекунанд. RLRs баровардани ситокинҳои илтиҳобӣ ва интерферони навъи I (IFN I) -ро оғоз мекунанд. [2]

    RLR сигнализатсия Таҳрир

    RLRҳо спиралҳои РНК мебошанд, ки дар шинохти дохилиҳуҷайравии РНК-и дуқатораи вирусӣ (ds) ва РНК-и якқатор иштирок мекунанд, ки омилҳоро тавассути доменҳои дугонаи N-терминали CARD барои фаъол кардани барномаҳои генҳои антивирусӣ ҷалб мекунанд, ки метавонанд дар терапияи вирусҳо истифода шаванд. сироятҳои вирусӣ. [32] [33] Пешниҳод шудааст, ки барномаи асосии антивирусӣ, ки аз ҷониби RLR ба вуҷуд омадааст, ба фаъолияти ATPase асос ёфтааст. [34] RLRҳо аксар вақт бо TLRҳо дар аксуламали иммунии модарзод ва танзими аксуламали иммунии мутобиқшавӣ мутақобила мекунанд ва гуфтугӯ мекунанд. [35]

    Роҳи сигнализатсия бо миёнаравии RIG-I ва Mda5.

    Растаниҳо миқдори зиёди PRR-ро дар бар мегиранд, ки шабоҳати назарраси сохторӣ ва функсионалӣ бо drosophila TOLL ва TLR-ҳои ширхӯрон доранд. Аввалин PRR, ки дар растаниҳо ё ҳайвонот муайян карда шудааст, протеини Xa21 буд, ки муқовимат ба микроорганизмҳои грам-манфӣ дорад. Xanthomonas oryzae pv. оризае. [6] [36] Аз он вақт инҷониб ду растании дигар PRRs, Arabidopsis FLS2 (флагеллин) ва EFR (омили дарозшавии ресептори Tu) ҷудо карда шуданд. [37] PAMP-ҳои мувофиқ барои FLS2 ва EFR муайян карда шудаанд. [37] Пас аз шинохти лиганд, PRRs растанӣ "масунияти аз ҷониби PAMP боиси" (PTI) интиқол дода мешавад. [38] Системаҳои иммунии растанӣ инчунин сафедаҳои муқовиматро, ки ба ретсепторҳои ба NOD монанданд, рамзгузорӣ мекунанд (ниг. ба боло), ки дорои доменҳои NBS ва LRR мебошанд ва инчунин метавонанд доменҳои дигари мутақобилаи мутақобиларо ба мисли домени ситоплазмии TIR, ки дар ретсепторҳои Толл ва Интерлейкин пайдо шудаанд, интиқол диҳанд. [39] Протеинҳои NBS-LRR барои иммунитети эффекторӣ (ETI) лозиманд.

    PRR одатан бо аъзои як гурӯҳи монофилетикии киназаҳо бо номи оилаи киназаҳои бо ретсептор алоқаманди интерлейкин-1 (IRAK), ки Дрозофила Пелле, IRAK-ҳои инсонӣ, биринҷ XA21 ва Arabidopsis FLS2 доранд, алоқаманданд ё дар бар мегиранд. Дар ширхӯрон, PRRs инчунин метавонанд бо аъзоёни оилаи киназаҳои ресепторҳо (RIP), хешовандони дури оилаи IRAK алоқаманд бошанд. Баъзе киназаҳои оилавии IRAK ва RIP ба синфи хурди функсионалии киназаҳо дохил мешаванд, ки онҳо ғайри RD ном доранд, ки аксари онҳо ҳалқаи фаъолкуниро автофосфорил намекунанд. Тадқиқоти киномаҳои хамиртуруш, пашша, кирм, инсон, арабидопсис ва биринҷ (3,723 киназа) нишон дод, ки сарфи назар аз шумораи ками киназҳои ғайриРД дар ин геномҳо (9% -29%), 12 аз 15 киназа маълум ё пешгӯӣ шудааст. барои кор кардан дар сигнализатсияи PRR ба синфи ғайридавлатӣ дохил мешаванд. Дар растаниҳо, ҳама PRR-ҳои то имрӯз тавсифшуда ба синфи ғайри RD тааллуқ доранд. Ин маълумотҳо нишон медиҳанд, ки киназаҳои бо PRR алоқамандро асосан бо набудани як пасмондаҳои ҳифзшуда пешгӯӣ кардан мумкин аст ва зерфамилияҳои нави эҳтимолии растании PRR-ро ошкор мекунанд. [40] [41]

    Як қатор PRRҳо бо ҳуҷайрае, ки онҳоро тавлид мекунанд, алоқаманд нестанд. Ресепторҳои комплемент, коллектинҳо, фиколинҳо, пентраксинҳо ба монанди амилоиди хуноба ва протеини C-реактивӣ, трансферазаҳои липидҳо, сафедаҳои эътирофи пептидогликанҳо (PGRPs) [42] ва LRR, XA21D [43] ҳама сафедаҳои ҷудошуда мебошанд. Як коллектини хеле муҳим лектини ҳатмии маннан (MBL) мебошад, ки як PRR асосии системаи иммунии модарзод аст, ки ба доираи васеи бактерияҳо, вирусҳо, занбӯруғҳо ва протозоаҳо мепайвандад. MBL асосан гурӯҳҳои муайяни қандро дар сатҳи микроорганизмҳо эътироф мекунад, аммо фосфолипидҳо, кислотаҳои нуклеинӣ ва сафедаҳои ғайригликозилшударо мепайвандад. [44] Пас аз пайваст шудан ба лигандҳои MBL ва Фиколин олигомерҳои MASP1 ва MASP2-ро ҷалб мекунанд ва роҳи лектини фаъолсозии комплементро оғоз мекунанд, ки то андозае ба роҳи комплементи классикӣ монанд аст.

    Гурӯҳҳои тадқиқотӣ ба наздикӣ оид ба ҷалб ва истифодаи эҳтимолии системаи иммунии бемор дар табобати бемориҳои гуногун, ба истилоҳ иммунотерапия, аз ҷумла антителоҳои моноклоналӣ, иммунотерапияи ғайримуқаррарӣ, табобати вирусҳои онколитикӣ, табобати Т-ҳуҷайраҳо ва ваксинаҳои саратон тадқиқоти васеъ анҷом доданд. . [45] NOD2 тавассути талафот ва фоидаи функсия бо рушди бемории Крон ва саркоидози барвақт алоқаманд аст. [23] [46] Мутацияҳо дар NOD2 дар ҳамкорӣ бо омилҳои муҳити зист боиси рушди илтиҳоби музмин дар рӯда мешаванд. [23] [47] Аз ин рӯ, пешниҳод шудааст, ки ин беморӣ тавассути ҷилавгирӣ аз молекулаҳои хурд, ки қодиранд сигнализатсияи NOD2, бахусус RIP2-ро тағир диҳанд, табобат карда шавад. Ду терапевт аз ҷониби FDA тасдиқ шудааст, ки фосфоризатсияро дар RIP2, ки барои фаъолияти дурусти NOD2, гефитиниб ва эрлотиниб зарур аст, бозмедорад. [48] ​​[49] Илова бар ин, тадқиқот оид ба GSK583, як ингибитори хеле мушаххаси RIP2 гузаронида шуд, ки дар ҷилавгирӣ аз сигнализатсияи NOD1 ва NOD2 хеле умедбахш ба назар мерасад ва аз ин рӯ, маҳдуд кардани илтиҳоби тавассути роҳҳои сигнализатсияи NOD1, NOD2. [50] Имконияти дигар хориҷ кардани сенсор барои NOD2 аст, ки дар моделҳои мурғҳо дар кӯшиши рафъи нишонаҳои бемории Крон самаранок аст. [51] Ингибиторҳои навъи II киназа, ки хеле мушаххасанд, дар бастани TNF, ки аз роҳҳои вобаста ба NOD бармеоянд, натиҷаҳои умедбахш нишон доданд, ки потенсиали баландро дар табобати варамҳои илтиҳобӣ алоқаманд нишон медиҳад. [52]

    Истифодаи дигари эҳтимолии PRR дар тибби инсон низ ба ашаддии варамҳои рӯдаҳо алоқаманд аст. Helicobacter pylori Тадқиқотҳо нишон доданд, ки бо рушди варамҳои меъдаю рӯда хеле алоқаманд аст. Дар шахси солим Helicobacter pylori сироят тавассути омезиши PRRs, яъне TLRs, NLRs, RLRs ва CLR DC-SIGN равона карда мешавад. Дар сурати вайрон шудани онҳо, ин ретсепторҳо инчунин ба канцерогенез пайваст карда шудаанд. Вақте ки Helicobacter pylori сироят дар рӯда пешравӣ мемонад, ки ба илтиҳоби музмин, атрофия ва дар ниҳоят дисплазия, ки боиси рушди саратон мегардад. Азбаски ҳама намудҳои PRR дар муайян кардан ва нест кардани сироят нақш мебозанд, агонистҳои мушаххаси онҳо ба саратон ва дигар бемориҳои марбут ба PRR вокуниши қавӣ доранд. Нишон дода шудааст, ки ҷилавгирӣ аз TLR2 бо беҳтар шудани ҳолати бемор ва рафъи аденокарцинома меъда ба таври назаррас алоқаманд аст. [53]

    PRRҳо инчунин ба кори дурусти шабакаҳои нейронӣ ва бофтаҳо зич алоқаманданд, махсусан аз сабаби иштироки онҳо дар равандҳои илтиҳоб, ки барои фаъолияти дуруст муҳиманд, аммо метавонанд дар сурати таҳти назорат набошад, зарари ҷуброннопазир оваранд. TLRҳо дар аксари ҳуҷайраҳои системаи марказии асаб (CNS) ифода карда мешаванд ва онҳо дар илтиҳоби безарар нақши ҳалкунанда мебозанд. Пас аз осеб, онҳо ба вайроншавии афзоиши аксонҳо оварда мерасонанд ва барқароршавиро тамоман суст мекунанд ё ҳатто қатъ мекунанд. Сохтори дигари муҳиме, ки дар табобат пас аз ҷароҳат иштирок мекунад ва эҳтимолан истифода мешавад, ин илтиҳоб аст. Тавассути индуксияи ситокинҳои пешгирикунанда, IL-1β ва IL-18 пешниҳод шудааст, ки ҷилавгирӣ аз илтиҳоб низ метавонад ҳамчун усули муассири табобатӣ хидмат кунад. [54] Иштироки илтиҳобӣ инчунин дар якчанд бемориҳои дигар, аз ҷумла энцефаломиелити таҷрибавии аутоиммунӣ (EAE), бемориҳои Альцгеймер ва Паркинсон ва атеросклерозҳои марбут ба диабети навъи II дар беморон таҳқиқ карда шудааст. Табобатҳои пешниҳодшуда таназзули NLRP3-ро дар бар мегиранд ё ситокинҳои илтиҳобиро пешгирӣ мекунанд. [54]


    Протеин С.-палмитолятсия дар иммунитет

    С.-палмитойлизатсия як тағирёбандаи липидҳои пас аз трансляциявии сафедаҳо мебошад. Он фаъолияти протеинҳо, устуворӣ, интиқол ва мутақобилаи сафеда-протеинҳоро назорат мекунад. Профили глобалии охирини ҳуҷайраҳои иммунӣ ва таҳлили мақсаднок бисёриҳоро муайян карданд С.- сафедаҳои пальмитатсияшуда, ки бо иммунитет алоқаманданд. Дар ин ҷо, мо баррасӣ мекунем С.- ретсепторҳо ва эффекторҳои иммунии пальмитатсияшуда ва танзими динамикии онҳо дар мембранаҳои ҳуҷайра барои тавлиди аксуламалҳои мушаххас ва мутавозини иммунӣ. Мо инчунин қайд мекунем, ки чӣ гуна ин фаҳмиш метавонад пешрафти терапевтиро барои аз ҷиҳати фармакологӣ модул кардани аксуламалҳои иммунӣ ба вуҷуд орад.

    1. Муқаддима

    С.-пальмитолятсия як тағирёбии пас аз трансляцияи сафедаҳо бо липидҳо мебошад. Он маъмулан илова кардани кислотаи 16-карбонати пальмитиро ба систеинҳои сафеда тавассути пайванди тиоэстер дар бар мегирад (расми 1), аммо дигар кислотаҳои равғанӣ ба монанди кислотаи миристикӣ ва кислотаи олеин низ метавонанд илова карда шаванд [1]. С.-палмитолятсия ва дигар тағйироти липидҳо ассотсиатсия ва интиқоли сафеда-мембранаро назорат мекунанд ва ба ин васила дар функсияи сафеда ва сигнализатсияи ҳуҷайра нақшҳои муҳим мебозанд [2]. С.-палмитолятсия дар байни тағирёбии липидҳо беназир аст, зеро пайванди тиоэстерии баланди энергетикӣ байни гурӯҳи ацилҳои равғанӣ ва боқимондаи систеин имкон медиҳад, ки он тағирёбанда бошад ва аз ин рӯ метавонад назорати фазо-вақтии функсияи сафедаҳоро диҳад [3]. Масалан, ин тағирёбии динамикии кислотаи равғании H- ва N-ras имкон медиҳад, ки гардиши сафедаҳо дар байни мембранаи плазма ва дастгоҳи Голҷӣ ва ба ин васила тақсимоти зерҳуҷайраро барои диверсификатсияи интиқоли сигнал нигоҳ медорад (расми 1) [4]. Илова бар он, ки сафеда ба қисмҳои гуногун ва микродоменҳои мембрана равона карда шудааст, нақши С.-палмитойляция инчунин дар устувории сафедаҳо, конформация ва таъсири мутақобилаи гомотипӣ ва гетеротипӣ алоқаманд аст (расми 1). С.-Палмитойлизатсия метавонад ҳамзамон таъсири сершуморро барои ташкили функсияи сафедаи дилхоҳ ба амал орад. Ғайр аз он, он метавонад дар якҷоягӣ бо дигар тағиротҳои муштарак ва посттрансляциявӣ барои танзими функсияҳои сафеда амал кунад. хабар дод С.-протеинҳои пальмитатсияшуда каналҳои ионӣ, ретсепторҳо, интиқолдиҳандаҳо, ферментҳо, сафедаҳои адгезионии ҳуҷайраҳо, эффекторҳои иммунитети модарзодӣ ва бисёр дигаронро дар бар мегиранд. Умуман, С.-палмитолизатсия дар як қатор равандҳои физиологӣ, аз ҷумла сигнализатсияи ҳуҷайра, тафриқа, танзими транскрипсия, мубодилаи моддаҳо ва ғайра иштирок мекунад [5-7].

    Расми 1. Протеин С.-палмитолятсия ва танзим. Силсилаи пальмитилятсия-депалмитолятсия ассотсиатсияи сафедаҳо-мембранаҳо, ҳадафгирии рефти липидҳо, устувории сафедаҳо ва таъсири мутақобилаи сафеда бо сафедаҳо ва ғайраҳоро танзим мекунад. Динамикӣ С.-палмитойлизатсия тавассути трансферазаҳои DHHC пальмитоилацил (DHHC-PATs) ва депалмитойлазаҳо миёнаравӣ карда мешавад. Тасвир бо Biorender.com сохта шудааст.

    С.-палмитолизатсияи сафедаҳо тавассути пальмитоилацилтрансферазаҳо (ПАТ) дар қисмҳои дохили ҳуҷайра, аз ҷумла ретикулуми эндоплазмӣ, дастгоҳи Голҷӣ ва мембранаи плазма миёнаравӣ мекунанд [8]. Дар одамон, PATs як оилаи 23 сафеда бо домени хоси Asp-His-His-Cys (DHHC) барои катализ муҳиманд. ПАТ-ҳо бори аввал дар хамиртуруш кашф шуда буданд ва дар тамоми эукариотҳо нигоҳ дошта мешаванд, гарчанде миқдор ва хусусиятҳои онҳо метавонанд дар байни намудҳо фарқ кунанд [9,10]. Танзим дар сатҳҳои транскриптӣ, трансляциявӣ ва посттранслятсионӣ, инчунин доменҳои тағирёбандаи PAT, локализатсия, профилҳои мушаххаси субстрат ва функсияҳои ферментҳои алоҳидаро муайян мекунанд [11]. Тадқиқотҳои сохтории охирини аъзоёни оилаи PAT фаҳмиши калидии механизми реаксия, шинохти субстрат, мутақобила, ҳатмӣ ва интихоби занҷири равғании ацилро таъмин карданд [12,13]. Тадқиқотҳои генетикӣ, ҳуҷайравӣ ва ҳайвонот дар асоси PAT ва субстратҳои PAT дар бисёр шароитҳои патофизиологӣ, аз ҷумла саратон ва шизофрения алоқаманданд [14,15].

    Хориҷ кардани палмитат аз сафедаҳо аз ҷониби танзим карда мешавад С.-депалмитойлазаҳо, ки гидролизи тиоэфирҳоро катализ мекунанд [16]. Тиоэстеразаи ацил-протеин 1 (APT1 инчунин бо лизофосфолипаза 1, LYPLA1 маълум) ва тиоэстеразаи ацил-протеин 2 (APT2 инчунин бо номи лизофосфолипаза 2, LYPLA2 маълум аст) аввалин депалмитойлазаҳои муайяншуда барои сафедаҳои G буданд [17]. Илова бар ин, α/βПротеини дорои домени гидролаза 17 (ABHD17) ва дигар протеинҳои серин гидролаза ҳамчун депалмитойлазҳо барои PSD-95 ва протеини онкогении N-Ras муайян карда шуданд [18,19]. Ба наздикӣ, ABHD10 ҳамчун депалмитойлаза барои пероксиредоксин (PRDX5), як протеини калидии антиоксидант муайян карда шуд ва барои танзими қобилияти антиоксиданти он нишон дода шуд [20]. Ин бозёфтҳо дар бораи нақшҳои депалмитойлазаҳо дар шароити патофизиологӣ, аз ҷумла саратон далелҳо пешниҳод мекунанд ва онҳоро ҳадафҳои муҳими рушди ингибиторҳои тавоно қарор додаанд [21]. Палмитойл-протеини тиоэстераза 1 (PPT1), як протеини эндо-лизосомалӣ, аввалин ферменти маълуми депалмититойкунанда мебошад, ки бо ихтилоли нигоҳдории генетикии лизосомалии марговар дар нейронҳо, липофусцинозҳои нейронӣ (NCLs) алоқаманд аст [22]. Таҳияи ингибиторҳо ва зондҳои кимиёвӣ фаҳмиши моро дар бораи танзими инфиродӣ депалмитойлаза ва хосияти субстрат такмил дод [23-25].

    Усулҳои аввалини ошкор кардани палмитолизатсияи сафедаҳо тамғагузории метаболикии сафедаҳо бо радиоактивии 3 H, 14 C ё 125 I, ки кислотаҳои пальмитиро дар бар мегиранд. Инҳо маҳдудиятҳои зиёде доштанд, аз ҷумла ҳассосияти паст. Инкишофи равишхои химиявии омузиши сафеда С.-палмитойляция дар фаҳмиши соҳа инқилоб ба вуҷуд овард (расми 2) [26–28]. Хабарнигорони химиявии кислотаи пальмитӣ, аз ҷумла молекулаҳои ба кислотаи пальмитӣ монанд, ки дорои гурӯҳҳои азидо ё алкинил мебошанд (масалан, alk-16/ODYA), метавонанд бо истифода аз дастгоҳҳои эндогении пальмитилизатсия систеинҳои сафедаҳои мақсаднокро нишон диҳанд (расми 2).а). Бо истифода аз усулҳои ligation bioorthogonal, онҳо метавонанд бо флюорофорҳо барои визуализатсия ё бо биотин барои ғанисозӣ ва муайян кардани сафедаҳои пальмитатсияшуда реаксия карда шаванд [29]. Чунин хабарнигорон минбаъд ба таҷрибаҳои ба мисли пулс-таъқиб барои назорат кардани кинетикаи гардиши пальмитатсия дар сафедаҳо дохил карда шуданд [19,30,31]. Ғайр аз он, ворид кардани қисмҳои кимиёвии фотокроссрессионӣ ба хабарнигорони кислотаи пальмитӣ имкон дод, ки С.-интерактомияи сафедаи пальмитатсияшуда (расми 2б) [32]. Равиши кимиёвии иловагӣ барои омӯзиши С.-палмитолятсия тағир додани систеинҳои тиоэфирро дар бар мегирад С.- сафедаҳои пальмитатсияшуда. Ин стратегия дар усулҳо ба монанди мубодилаи ацил-биотин (ABE) ва забти ацил-қатрон (ацил-Рак) истифода мешавад (расми 2)в) [33,34].Дар ин усулҳо, систеинҳои озоди сафедаҳои пальмитатсияшуда баста мешаванд ва баъдан пайвандҳои тиоэфир барои тавлиди тиолҳои нав бурида мешаванд. Сипас ин тиолҳо бо биотин барои ABE ё қатрони тиол-реактивӣ барои ацил-Рак ба таври интихобӣ тамғагузорӣ карда мешаванд, ки минбаъд ғанисозӣ ва ошкор кардани пептидҳо ё сафедаҳои пальмитатсияшуда имкон медиҳанд. Варианти ин усул, ки мубодилаи acyl-PEG (APE) номида мешавад, тамғагузории PEG-и тиолҳои нав тавлидшуда ҳамчун теги оммавӣ барои таҳлилҳои ба ҳаракат дар асоси ҳаракат барои муайян кардани сатҳи сафеда истифода мешавад. С.-палмитолятсия [35]. Гарчанде ки равишҳои кимиёвии дар боло зикршуда маҳдудиятҳои инфиродӣ доранд, онҳо барои профили глобалии сафедаҳои пальмитатсияшуда дар хамиртуруш, ҳуҷайраҳои протозой ва ширхӯрон бомуваффақият татбиқ карда шудаанд [36-39]. Илова бар ин, муайян кардани С.-палмитойломҳо ба рушди он мусоидат карданд дар кремний барномаҳои пешгӯишаванда барои маконҳои палмитолятсия дар сафедаҳо сарфи назар аз набудани мотиви консенсус [40]. Усулҳои дигаре, ки барои таҳлили сафедаҳои мушаххаси пальмитатсияшуда таҳия шудаанд, тасвири дохили ҳуҷайра дар асоси тамғагузории кислотаи равғании биоортогоналӣ ва дар ҷои ligation наздикӣ ё миқдор С.-сатҳи пальмитолизатсия тавассути хроматографияи газ/моеъ ва масс-спектрометрия [41,42]. Ғайр аз он, синтези кимиёвӣ ё нимсинтези пептидҳо / сафедаҳои тағирёфта барои фаҳмиши механикии С.-протеинҳои пальмитатсияшуда, тавре ки аз ҷониби тадқиқоти классикӣ оид ба изоформҳои пальмитоилонидашудаи Рас мисол оварда шудааст [4,27,28]. Ҳисоботи охирин дар бораи тағирёбии кимиёвии мушаххаси маконҳои Рас ва протеини трансмембрании IFITM3 бо тақлидҳои пальмитат дар ҳуҷайраҳои зинда ва арзёбии фаъолият имкониятҳои навро барои омӯзиш фароҳам меорад С.-палмитолятсия ва дигар тағйироти липидҳо дар ҳуҷайраҳои зинда [43,44].

    Расми 2. Усулҳои химиявии омӯзиши С.- палмитолятсия. (а) Тамғагузории метаболикии ҳуҷайраҳо бо репортери кислотаи пальмитинӣ alk-16/ODYA ва реаксияи минбаъдаи мис катализшудаи азид-алкини сиклоидатсия (CuAAC) бо барчаспҳои азидо-тағйирёфтаи флуоресцентӣ ё наздикӣ барои визуализатсияи флуоресцентӣ ё ғанисозии наздикии С.- сафедаҳои пальмитатсияшуда. (б) Тамғагузории метаболикӣ бо гузоришгари кимиёвии кислотаи равғании дуфунксионалӣ ва дар фотокросслинкаи ҳуҷайра имкон медиҳад, ки муайян ва протеомикии С.- интерактомияи сафедаи пальмитойлшуда. (в) Усулҳои ABE ва acyl-RAC бастани систеинҳои озодро бо реагенти тиол-реактивӣ ба монанди Н-этилмалеймид (NEM) пас аз хориҷ кардани он С.-палмитолизатсия бо NH2ОХ. Систеинҳои навтаъсис баъдан мутаносибан бо биотини реактивии тиол ё қатрон реаксия карда мешаванд. Ғизодиҳии минбаъда имкон медиҳад, ки муайян карда шавад С.- сафедаҳои пальмитатсияшуда. Тасвир бо Biorender.com сохта шудааст.

    Мо қаблан истифодаи ин асбобҳои кимиёвиро барои профили глобалии сафедаҳои пальмитатсияшуда дар ҳуҷайраҳои иммунӣ, аз ҷумла ҳуҷайраҳои Т, ҳуҷайраҳои дендритикӣ, макрофагҳо ва ҳуҷайраҳои В баррасӣ кардем [45]. Пас аз интишори ин барраси, пешрафти назаррас дар муайян кардани сафедаҳои нави иммунитети пальмитатсияшуда ва инчунин таваҷҷӯҳи нав ба тавсифи функсионалии инфиродӣ ба даст омад. С.- сафедаҳои иммунии пальмитатсияшуда. Дар ин барраси, мо таҳқиқоти механикиро дар бораи нақшҳои С.-палмитолятсия дар танзими функсияи сафедаи иммунӣ дар ҳуҷайраҳои иммунӣ (ҷадвали 1). Ин барраси аз ҷониби сафедаҳо дар роҳҳои мутобиқшавӣ ва модарзодии иммунӣ (яъне сенсорҳои иммунӣ, интиқолдиҳандаҳои сигнал, танзимгари сигнал ва эффекторҳои иммунӣ) ташкил карда мешаванд. Баррасиҳои олӣ вуҷуд доранд, ки нақши сафедаҳоро тавсиф мекунанд С.-палмитолятсия дар дигар равандҳои физиологӣ [79].

    Ҷадвали 1. С.- сафедаҳои пальмитатсияшуда, ки бо иммунитет алоқаманданд.

    2. С.-палмитолизатсияи сафедаҳо дар иммунитети мутобиқшавӣ

    С.-палмитойляция дар танзими аксуламалҳои мутобиқшавии иммунии мизбон нақши муҳим мебозад. Тадқиқотҳои сершумор таҳқиқ карданд С.-палмитойломи ҳуҷайраҳои Т бо истифода аз усулҳои гуногун ва муайян кардани омилҳои муҳими фаъолсозии ҳуҷайраҳои Т ва интиқоли сигнал (расми 3) [31,37,80-82]. Қадами аввал дар интиқоли сигнали ретсепторҳои ҳуҷайраи Т (TCR) пайвастшавии TCR ба комплексҳои асосии гистомутобиқати пептидҳо (MHCs) дар ҳуҷайраҳои антиген пешниҳодкунанда (APCs) мебошад. Пас аз ин қадами ҳатмӣ ҷалби сафедаи оилаи Src тирозин киназа Lck ба доменҳои ситоплазмии CD4 ва CD8 ко-ресепторҳо сурат мегирад. Ин як каскади сигналиро ба вуҷуд меорад, ки ба ташаккули сигналосомаи LAT оварда мерасонад. Паҳншавии минбаъдаи сигнал тавассути Ca 2+ -калциневрин, протеин кинази бо митоген фаъолшуда (MAPK) ва омили ядроӣ-κB (NF-κB) роҳҳои сигнализатсия сурат мегирад.

    Расми 3. С.-сафедаҳои пальмитатсияшуда дар сигнализатсияи ҳуҷайраҳои Т. С.-киназаҳои пальмитоилшудаи Src (Lck) комплекси TCR-ро фосфоризатсия мекунанд, ки ба ҷалб ва фаъолсозии ZAP-70 оварда мерасонанд. Фосфорилатҳои фаъолшудаи ZAP-70, ки ба LAT пальмитоилонида шудаанд, ба роҳҳои сигнализатсияи поёноб оварда мерасонад. Тасвир аз 'TCR Downstream Signaling' аз ҷониби BioRender.com мутобиқ карда шудааст.

    2.1. Ресепторҳои TCR

    С.-палмитолизатсияи зерқисмҳои TCR гузориш дода нашудааст, аммо таҳқиқоти тамғагузории радио пальмитилизатсияи корсептори TCR CD4-ро муайян карданд. CD4 дар Cys394 ва Cys397, дар пайванди домени трансмембранӣ ва ситоплазмӣ пальмитатсия карда мешавад [46]. CD4 С.-палмитойлизатсия кластерро бо TCR/proteinkinase C (PKC) танзим мекунад θ дар рафҳои липидӣ [47]. Коресептор CD8 як гетеродимери CD8 мебошадα ва CD8β. Дар одамон, ҳарду CD8α ва CD8β мебошанд С.-палмитатсияшуда, дар ҳоле ки дар мушҳо танҳо CD8β аст С.-палмитойлшуда. Муш CD8б С-палмитолятсия барои кори самараноки корсепторҳои CD8 зарур аст, зеро он ассотсиатсияи CD8-ро бо Lck дар рафҳои липид зиёд мекунад [48].

    2.2. Src киназҳои оилавӣ

    Src оилаи киназа Lck аст С.- дар Cys3 ва Cys5 палмитатсия шудааст ва ин ба ассотсиатсияи мембранаи плазмаи он мусоидат мекунад [49,83]. Ҷолиб он аст, ки Lck N-миристолятсия дар Gly2 барои пальмитолизатсияи минбаъда талаб карда мешавад. Нест кардани Lck С.-палмитолятсия ассотсиатсияи Lck-CD4 ва сигнализатсияи поёнобро коҳиш медиҳад [84]. Таҳқиқоти минбаъда нишон медиҳанд, ки ба сайт хос аст С.-палмитолятсия дар Cys3 барои локализатсияи рефти липидҳои Lck муҳим аст [50].

    С.-палмитолизатсияи Fyn, киназаи дигари оилаи Src, ки дар интиқоли сигнали ҳуҷайраҳои Т иштирок мекунад, инчунин дар ассотсиатсияи мембранаи он нақши муҳим мебозад [51]. Фин шуда метавонад С.-дар Cys3 ва Cys6 пальмитатсия шудааст, аммо Cys3 макони асосӣ аст ва муҳимтарин барои ассотсиатсияи рафҳои липидҳо мебошад. Фаъолсозии Fyn аз ҷониби Lck дар рафҳои липидӣ ба фаъолсозии TCR/CD3 ва сигнализатсияи поёноб оварда мерасонад. DHHC2, 3, 7, 10, 15, 20, 21 ҳама нишон дода шудаанд, ки Fyn миёнаравӣ мекунанд. С.- палмитолятсия.

    2.3. ДАМХО

    Фаъолсозии сафедаҳои адаптерҳои трансмембранӣ (TRAPs) як қадами муҳим дар роҳи интиқоли сигнали ҳуҷайраҳои Т мебошад. TRAPҳо ба монанди LAT, фосфопротеини бо GEMs (PAG) алоқаманд ва протеини мембранаи Lck (LIME) мебошанд С.-палмитатсияшуда ва ассотсиатсияи рафҳои липидҳоро нишон медиҳанд [85]. Фаъолсозии LAT боиси ҷалби молекулаҳои калидӣ барои паҳншавии сигнал дар поёноб мегардад. LAT дутарафа аст С.-палмитойл карда шудааст, ки дар мембранаи бо мотиви Cys-X-X-Cys ҷойгиршуда. С.-палмитолизатсияи LAT барои устувории он ва ассотсиатсияи мембранаи плазма муҳим аст [52,53]. Нест кардани LAT С.-палмитойляция ба ҳамкории TCR ва ҷалби PLC халал мерасонадγ ва Grb2 барои паҳншавии сигнали поёноб, ки аз воридшавии вайроншудаи калсий ва фаъолсозии Erk маълум аст [86].

    Ғайр аз фаъолсозии ҳуҷайраҳои Т, LAT С.-палмитойлизатсия инчунин барои танзими анергияи ҳуҷайраҳои Т нишон дода шудааст, ки натавонистани ҳуҷайраҳои қаблан вокуниш ба TCR ба ҳавасмандкунии TCR вокуниш нишон диҳад. Ҳуҷайраҳои анергикӣ камшавии пальмитолияи LAT, ассотсиатсияи рафҳои липидҳо ва ҷалби синапсҳои иммунологиро нишон медиҳанд [87]. Ин бояд минбаъд барои мудохилаҳои терапевтӣ барои ҷилавгирӣ ё ба вуҷуд овардани анергияи ҳуҷайраҳои Т дар саратон, трансплантатсия ва бемориҳои сироятӣ омӯхта шавад.

    2.4. Fas ва FasL

    Апоптозии ҳуҷайраҳои Т, ки антигенҳои худро эътироф мекунанд, барои пешгирии бемориҳои аутоиммунӣ зарур аст. Fas ва Fas ligand (FasL) танзимгарони муҳими апоптози ҳуҷайраҳои Т мебошанд. Пайвастагии Fas ба FasL боиси ҷалби комплекси сигнализатсияи марговар (DISC) дар ҳуҷайраҳои Fas мебошад, ки апоптоз бо миёнаравии каспаза-3-ро фаъол мекунад. Фас аст С.- дар як Cys199 дар одам палмитой карда шудааст ва барои устувории он зарур аст [54]. DHHC7 барои пальмитойлати Фас муайян карда шудааст. Мутацияи Фас С.- макони палмитолизатсия ассотсиатсияи рафҳои липидҳои онро коҳиш медиҳад ва сигнализатсияи апоптозро бад мекунад.

    Таҳлил дар асоси ABE FasL-ро муайян кард С.-палмитолятсия [55]. FasL дар Cys82 пальмитатсия карда мешавад, ки дар охири N-терминали домени трансмембранӣ ҷойгир аст. S-палмитолятсия тақсимбандии рафҳои липидҳои FasL ва тақсимоти протеолитикиро аз ҷониби ADAM10 барои индуксияи муассири марги ҳуҷайраҳои Fas миёнаравӣ мекунад.

    2.5. PD-1 ва PD-L1

    Протеини марги барномарезишудаи 1 (PD-1) як ретсептори рӯи ҳуҷайраи Т мебошад, ки ҳангоми фаъолшавӣ паҳншавии ҳуҷайраҳои Т ва истеҳсоли ситокинҳоро бозмедорад. Лигандҳои PD-1 PD-L1 ва PD-L2 дар ҳуҷайраҳои антиген муаррифӣ ва ҳуҷайраҳои варам ифода карда мешаванд. Дар кремний пешгӯии асосёфтаи PD-1 муайян карда шуд С.-палмитолятсия дар Cys192 байни домени трансмембранӣ ва ситозоликии он, ки бо таҳқиқоти тамғагузории метаболикӣ тасдиқ карда шудааст [56]. ПД-1 С.-палмитолизатсия бо DHHC9 катализ карда мешавад. Барои устувории он пальмитатсияи PD-1 зарур аст. Тадқиқотҳои охирин нишон медиҳанд, ки баъзе ҳуҷайраҳои саратон низ PD-1-ро ифода мекунанд ва ба ин васила ба онҳо имкон медиҳанд, ки ба афзоиши варами новобаста аз иммунитети мутобиқшавӣ мусоидат кунанд. С.-палмитолизатсияи PD-1 дар ҳуҷайраҳои варам метавонад ҳадафи поёнобро дар бораи сигнализатсия ва паҳншавии рапамицин (mTOR) тағир диҳад.

    PD-L1 дар ҳуҷайраҳои варам низ ифода ёфтааст С.-палмитатсияшуда ва ин тағирот убиквитинатсияи PD-L1 ва интиқоли лизосомаҳоро барои таназзул бозмедорад [59]. DHHC3 пальмитатсияи PD-L1-ро катализ мекунад. Пешгирии пальмитолизатсияи PD-L1 бо истифода аз 2-бромопалмитат ё тавассути хомӯш кардани DHHC3 фаъолияти зидди варамро дар ҳуҷайраҳо ва мушҳо зиёд мекунад. Ин кашфиётҳои палмитолятсияи PD-1 ва PD-L1 ва ҳадаф барои модулятсияи аксуламали иммунии ҳуҷайраҳои Т дар саратон имкониятҳои ҳаяҷонбахшро барои равишҳои комбинаторӣ дар баробари терапияи нуқтаи назорати иммунӣ фароҳам меоранд.

    2.6. ҳуҷайраҳои B

    С.-палмитолизатсияи сафедаҳои муҳим дар ҳуҷайраҳои В низ муайян карда шудааст. Дар ҳақиқат, профили ABE дар асоси ҳуҷайраҳои B бисёр номзадҳоро муайян кард С.- сафедаҳои пальмитатсияшуда [80]. Бо вуҷуди ин, дар бораи оқибатҳои функсионалии протеини ҳуҷайраҳои В тадқиқотҳои маҳдуд мавҷуданд С.- палмитолятсия.

    Ресепторҳои ҳуҷайраҳои B (BCR) CD81 аст С.-палмитойлшуда дар мембранаҳои сершумор боқимондаҳои Cys [57]. С.-палмитолизатсияи CD81 барои мукаммали ассотсиатсияи рафҳои липидҳои BCR-корецепторҳо зарур аст [88]. Он инчунин барои ассотсиатсияи CD81 бо дигар корсепторҳои BCR CD19 ва CD21 муҳим аст [57]. Монеаи CD81 С.-палмитойляция ба ҷалби молекулаҳои сигнализатсияи поёноб ва фаъолсозии киназаҳои PI3 K ва PKC таъсир мерасонад.

    Лимфомаи маркази герминалии инсон (HGAL) як протеини адаптер мебошад, ки дар сигнализатсияи BCR иштирок мекунад. Таҳқиқоти тамғагузории радио HGAL-ро муайян карданд С.-палмитолятсия [58]. С.-палмитолизатсияи HGAL пайвастшавӣ ва фаъолсозии Сиккиназаро барои сигнализатсияи поёноб танзим мекунад. ХГАЛ С.-мутанти делеатсияи пальмитилизатсия дар ситоплазма локализатсия шуда, ҳаракати ҳуҷайраро, ки аз ҷониби химоатрактант ба вуҷуд омадаанд, ба таври назаррас коҳиш медиҳад.

    3. Палмитолизатсияи сафедаҳо дар иммунитети модарзод

    3.1. Ресепторҳои иммунии модарзод ва сафедаҳои адаптер сигнализатсия

    Системаи иммунии модарзод ба ҳуҷуми микробҳо тавассути сигнал тавассути ретсепторҳои шинохти намуна (PRRs), ки хусусиятҳои ҳифзшудаи микробҳо ё молекулаҳои марбут ба осеби ҳуҷайраро мепайвандад, посух медиҳад. PRR-ҳоро ба таври васеъ ба якчанд оилаҳои молекулаҳои алоқаманд тасниф кардан мумкин аст. Ба ин оилаҳо ретсепторҳои толл монанд (TLR), ретсепторҳои лектини навъи C, ретсепторҳои RIG-I ва ретсепторҳои ба монанди NOD дохил мешаванд. Ғайр аз он, як ретсептор бо номи сиклии GMP-AMP (cGAMP) синтаза (cGAS) дар муайян кардани ДНК микробҳо иштирок мекунад. Якчанд аз ин молекулаҳо ва/ё протеинҳои адаптерҳои сигналии онҳо нишон дода шудаанд С.-солҳои охир палмитой карда шудааст (расми 4). Тавре ки мо дар зер тавсиф хоҳем кард, С.-палмитойлизатсия, ки дар он ҷо ошкор шудааст, одатан як тағирдиҳии фаъолкунанда барои сигнализатсияи иммунии модарзод тавассути якчанд ин роҳҳои ҳассосии микробҳо мебошад.

    Расми 4. С.- ретсепторҳои иммунии модарзодии пальмитатсияшуда ва сафедаҳои адаптер сигнализатсия. (а) Фаъолсозии С.-палмитатсияшудаи TLR2 аз рӯи намунаҳои молекулавии патогенӣ (PAMPs) ба сигнализатсияи MyD88 оварда мерасонад. С.-палмитоилшудаи MyD88 як маҷмааро бо киназаи бо ретсепторҳои IL-1 (IRAKs) алоқаманд барои сигнализатсияи поёноб ва интиқоли минбаъдаи омили ядроӣ-κB (NF-κB) ба ядро ​​барои индуксияи ситокин ташкил медиҳад. (б) STING бо динуклеотидҳои сиклии ретикулуми эндоплазмӣ пайваст мешавад ва ба дастгоҳи Голҷӣ мегузарад, ки дар он ҷо пальмитатсия мешавад. Дар шабакаи транс-Голги, С.-палмитойлшуда STING кластерӣ карда шудааст ва TBK1 ва IRF3-ро барои сигнализатсияи поёноб ҷалб мекунад. (в) миёнаравии DHHC5 С.-палмитолизатсияи NOD1/2 боиси ҷалби он ба фагосомаи дорои бактерияҳо мегардад. Таъсири минбаъда ба молекулаҳои бактерияҳо сигнализатсияи NF-κB-ро ба вуҷуд меорад. Тасвир бо Biorender.com сохта шудааст.

    3.1.1. TLRs

    Ресепторҳои пулакӣ (TLRs) аз аввалинҳо буданд, ки PRR-ҳои ҳассоси микробҳоро кашф карданд. TLRҳо сафедаҳои трансмембранӣ мебошанд, ки доменҳои такрории бойи лейцинро барои муайян кардани маҳсулоти гуногуни микробҳо, аз қабили сафедаҳо, кислотаҳои нуклеинӣ ва гликанҳо истифода мебаранд. Геномияи инсон 10 TLR-и маълумро рамзгузорӣ мекунад, ки дар сатҳи ҳуҷайра ё дар дохили эндосомаҳо ҷойгир мешаванд. Пайвастагии TLR ба лиганди он боиси сигнализатсия тавассути сафедаҳои адаптерҳои цитоплазмии бо TLR алоқаманд, аз ҷумла MyD88 мегардад. Сигнализатсияи TLR одатан дар фаъолсозии омили транскрипсияи NF-κB ва истеҳсоли ситокинҳои илтиҳобӣ ба анҷом мерасад. С.-профили пальмитойломии ҳуҷайраҳои дендритии мурӣ бо истифода аз аналоги алкинил пальмитат бо пошидани биотин дар асоси химияи клик TLR2-ро ҳамчун протеини тахминии пальмитатсияшуда муайян кард [60]. С.-палмитолятсия тасдиқ карда шуд ва тавассути мутагенези систеинҳои номзад ба Cys609 харита карда шуд. C609 мустақиман дар паҳлӯи тарафи цитоплазмаи домени трансмембрании TLR2 ҷойгир аст. Сохтмони мутант Cys609 нисбат ба WT TLR2 ба лигандҳои микробҳои маълуми TLR2 дар таҳлилҳои гузоришгари NF-κB вокуниши камтар нишон доданд. Ғайр аз он, ҷилавгирии 2-BP аз пальмитолятсияи TLR2 дар ҳуҷайраҳои дендритии мурин сатҳи TLR2-ро дар сатҳи ҳуҷайра қисман коҳиш дод ва истеҳсоли ситокинҳоро дар посух ба лигандҳои TLR2 ба таври назаррас коҳиш дод. Якҷоя, ин маълумотҳо нишон медиҳанд, ки палмитатсияи TLR2 дар Cys609 барои ҷойгиршавии дурусти он ва фаъолияти пурраи зиддимикробӣ лозим аст (расми 4).а) [60].

    С.-сатҳи палмитолятсия дар TLR2 тавассути аз ҳад зиёд экспрессияи якчанд сафедаҳои DHHC зиёд карда шуд, ки имкони изофаи ферментативиро барои ин тағироти фаъолкунанда нишон медиҳад [60]. Cys609 дар давоми эволютсия дар байни сафедаҳои TLR2 хеле нигоҳ дошта мешавад ва минбаъд нақши муҳимро барои ин тағирот дар функсияи зиддимикробӣ дастгирӣ мекунад. Якчанд TLR-ҳои иловагии инсон дар наздикии сарҳади ситоплазмии доменҳои трансмембрании худ пасмондаҳои систеин доранд, аз ҷумла TLR-ҳои 1, 5, 6, 7, 8, 9 ва 10. Аммо, аз TLR-ҳои инсон, танҳо TLR-ҳои 2, 5 ва 10 тамғагузории устуворро бо аналоги алкинил пальмитат бо TLR10 қавитарин сигнали пальмитатсияро нисбат ба сатҳи умумии сафедаҳо таъмин мекунад [60]. Новобаста аз он ки С.-палмитойлизатсия фаъолияти TLRs 5 ва 10-ро танзим мекунад ё оё дигар TLRҳо дар шароити мушаххаси ҳуҷайра пальмитатсия шудаанд, бояд муайян карда шавад.

    3.1.2. Myd88

    MyD88 як протеини муҳими сигнализатсия барои ҳама TLRҳо, ба истиснои TLR3 мебошад. Кашфи MyD88 С.-палмитойлизатсия ҳамчун пайгирии мушоҳидаҳо пайдо шуд, ки ҷилавгирӣ аз синтазаи кислотаи равғанӣ аз ҷониби ингибитори кимиёвии C75 аксуламали илтиҳобиро дар TLR2, 4 ё 7/8 ҳавасмандкунии ҳуҷайраҳо коҳиш дод [61]. Ин ҷилавгирӣ аз сигнализатсияи TLR аз ҷониби C75 ба MyD88 тавассути таҳқиқоте, ки фаъолсозии NF-κB ҳангоми экспрессияи аз ҳад зиёди молекулаҳои гуногуни сигнализатсия дар поёноби TLRҳо омӯхтааст, муайян карда шуд. Бо назардошти он, ки маҳсулоти синтазаи кислотаи равғанӣ пальмитат аст, С.-палмитолизатсияи MyD88 бо истифода аз тамғагузории хабарнигори химиявӣ ва усулҳои ABE таҳқиқ ва тасдиқ карда шуд [61].

    номзад С.-систеинҳои пальмитатсияшуда, Cys113 ва Cys274, дар MyD88 тавассути масс-спектрометрия муайян карда шуданд ва минбаъд тасдиқ карда шуданд, ки макони тағирёбанда тавассути систеин ба мутагенези аланинии сохторҳои MyD88 ва таҳлили ABE [61]. Ҷолиб он аст, ки дар ҳоле ки мутатсияҳои ягонаи Cys113 ё Cys274 ҳардуи MyD88-ро ба таври назаррас коҳиш доданд С.-палмитолятсия, мутант дукарата коҳиши минбаъдаи пальмитолияро нишон надодааст. Дар робита ба фаъолсозии NF-κB ва MAPK, мутатсияи Cys113 вокунишро ба лиганди TLR4 LPS коҳиш дод, дар ҳоле ки мутатсияи Cys274 таъсири ченшаванда надошт. Мутанти Cys113 ба Ала MyD88 натавонист молекулаи сигналии IRAK4-ро ҳангоми ҳавасмандкунии TLR ҷалб кунад, ки ин нишон медиҳад, ки С.-палмитолизатсия барои ҷалби IRAK4 ба маҷмааи сигнализатсияи Myddosome дар поёни пайвасти лиганд TLR лозим аст (расми 4а). Муайян кардани он, ки оё MyD88 ҷолиб аст С.-палмитойлизатсия локализатсияро бо TLR-ҳо, ба монанди TLR2, ки инчунин пальмитатсия шудаанд, мусоидат мекунад [60]. Инчунин бояд қайд кард, ки MyD88 С.-палмитойляция дар ягон нашрия ошкор нашудааст С.- тадқиқоти протеоми пальмитойл [40], аз ҷумла тадқиқотҳое, ки дар макрофагҳо ва ҳуҷайраҳои дендритӣ анҷом дода мешаванд, ки метавонанд ба MyD88 устувор бошанд. С.-палмитилизатсия бояд ба вуҷуд оварда шавад ё MyD88-и пальмитатсияшуда дар агрегатҳои сафедаи суст ҳалшаванда мавҷуд бошад.

    DHHC6 ҳамчун номзади пешбари палмитойлтрансфераза барои MyD88 дар асоси қобилияти зиёд кардани MyD88 муайян карда шуд. С.-палмитолятсия ҳангоми аз ҳад зиёд ифодашуда ва дар асоси ифодаи баланди он дар намудҳои ҳуҷайраҳои миелоид, ки маълуманд, фаъолияти пурқуввати TLR доранд [61]. Ҳамин тариқ, шикастани DHHC6 MyD88-ро коҳиш дод С.-палмитолятсия ва вокуниши LPS-и макрофагҳо. Умуман, С.-палмитолизатсияи MyD88 як тағироти зарурии танзимкунанда ба назар мерасад, ки метавонад барои коҳиш додани илтиҳоби миёнаравии TLR ё тавассути ҷилавгирӣ аз пальмитолияи ферментативии MyD88 ё тавассути маҳдуд кардани пальмитати эндогенӣ, ки барои тағир додани сафеда дастрас аст [61].

    3.1.3. СИНГ

    Стиматори генҳои интерферон (STING) як протеини сигналист, ки дар вокуниш ба ДНК дар ситозол иштирок мекунад. STING як протеини трансмембрании бисёргузар мебошад, ки тавассути динуклеотиди сиклии cGAMP фаъол карда мешавад, ки тавассути cGAS ҳангоми ҳассосияти ДНК дар ситозол тавлид мешавад. STING бо лиганд фаъолшуда аз ER ба дастгоҳи Голҷӣ мегузарад ва молекулаҳои сигнализатсияро барои фаъол кардани NF-κB ва омили танзимгари интерферон 3 (IRF3) ҷалб мекунад, ки дар натиҷа ситокинҳои пешгирикунанда ва интерферонҳои навъи I (IFNs) ба вуҷуд меоянд. Мукай ва дигарон. [62], фарзия кард, ки STING пас аз тарҷума дар Голҷӣ тағир ёфтааст ва кашф кард, ки STING метавонад бо кислотаи пальмитии радиоактивӣ ҳангоми фаъолсозии ҳуҷайра бо агонисти кимиёвии STING DMXAA тағир дода шавад.Ғайр аз он, аз ҳад зиёд ифодаи DHHC-ҳои 3, 7 ва 15-и Голги-локализатсияшуда STING-ро зиёд мекунад С.- палмитолятсия. Баръакс, муолиҷаи 2-BP бо ҳуҷайраҳо пальмитоилизатсияи STING-ро бартараф кард ва истеҳсоли ситокинҳоро ҳангоми ҳавасмандкунии DMXAA пешгирӣ кард ва нишон медиҳад, ки палмитойляция барои индуксияи ситокинҳои илтиҳобӣ аз ҷониби STING зарур аст. Ҷойҳои асосии тағирот дар STING ба Cys88 ва Cys91 харита карда шуданд. Сохтмони муттанти STING бо ивазкунии серин дар ин мавқеъҳо аз ER ба Голҷӣ ба монанди WT STING ҳангоми ҳавасмандкунии DMXAA интиқол дода мешавад, аммо наметавонад фаъолсозии NF-κB ва IRF3-ро ба вуҷуд оварад ва ба ин васила натавонистанд маҳсулоти гении пеш аз илтиҳоби поёнобро ба вуҷуд оранд, аз ҷумла навъи I. интерферонҳо. Ин натичахо шаходат медиханд С.-палмитолизатсияи STING дар систеинҳои мушаххас барои функсияи сигнализатсияи илтиҳобии он зарур аст (расми 4).б) [62].

    Фаъолгардонии мутатсияҳои STING дар аҳолии инсон бо як интерферонопатияи илтиҳобии аутоиммунӣ бо номи васкулопатияи алоқаманд бо STING бо фарорасии кӯдакӣ (SAVI) алоқаманд аст. Мутантҳои маълуми STING, ки бо SAVI алоқаманданд, қобилияти худро барои фаъол кардани промоутерҳои генҳои ба IRF3- ва NF-κB вобаста ҳангоми якҷояшавӣ аз даст доданд. С.-мутатсияҳои пальмитоилизатсияро вайронкунанда дар Cys88 ва 91 ё вақте ки пальмитойляция бо табобати 2-BP ҳуҷайраҳо монеъ шуд [62]. Ин натиҷаҳо нишон доданд, ки пальмитатсияи STING метавонад ба таври терапевтӣ дар SAVI ҳадаф қарор гирад. Воқеан, дар кӯшиши муайян кардани ингибиторҳои STING тавассути скрининги кимиёвӣ, ингибиторҳои хурди молекулавӣ, ки бо Cys91 ба таври ковалентӣ реаксия мекунанд ва палмитойляцияро блок мекунанд [89]. Ин ингибиторҳо кластеризатсияи STING дар Голҷиро пешгирӣ карданд ва илтиҳоби аз STING вобастаро дар моделҳои муш пешгирӣ карданд. Ҳамзамон, гурӯҳи дуюм кислотаҳои нитроравғании ба таври эндогенӣ ташаккулёфтаро ҳамчун ингибиторҳои пальмитатсияи STING тавассути реаксияи ковалентӣ бо Cys88 муайян карданд [6]. Кислотаҳои нитроравғанӣ ҳангоми сирояти вируси ДНК ба вуҷуд омадаанд, ки ин метавонад як механизми табиии бозгашти ҳуҷайра барои пешгирии гиперактивизатсияи роҳи cGAS-STING бошад. Ғайр аз он, илова кардани кислотаҳои нитро-равғанӣ ба фибробластҳое, ки аз беморони SAVI гирифта шудаанд, истеҳсоли конститутивии навъи I IFN-ро аз ҷониби ин ҳуҷайраҳо пешгирӣ кард [90]. Ин таҳаввулоти ҳаяҷоновар дар ингибиторҳои молекулавии хурди STING таҳқиқоти ҷолиби консепсияро барои ҳадафи терапевтии пальмитолияи STING таъмин мекунанд [91].

    3.1.4. NOD1/2

    Протеинҳои домени олигомеризатсияи нуклеотидҳо (NOD) 1 ва 2 ретсепторҳои иммунии модарзодии ситозоликӣ мебошанд, ки пептидогликанҳои бактериявиро муайян мекунанд. NOD1 ва NOD2 асосан дар ситозол бо як қисми ин сафедаҳо бо мембранаи плазмаи ҳуҷайра дар ҳолати устувор ҳал мешаванд. Бо вуҷуди ин, онҳо ҳангоми сирояти бактериявии дохили ҳуҷайра ба мембранаҳои фагосомалӣ зуд тақсим карда мешаванд ва дар он ҷо онҳо роҳҳои сигнализатсияи NF-κB ва MAPK-ро фаъол мекунанд. Азбаски NOD1 / 2 минтақаҳои трансмембранӣ ё мотивҳои анъанавии пайвасткунандаи липидҳо надоранд, фарзия карда шуд, ки ассотсиатсияи босуръати мембранаи онҳо тавассути динамикӣ миёнаравӣ карда мешавад. С.-палмитолятсия [63]. Дарвоқеъ, муолиҷаи ҳуҷайраҳо бо ингибитори пальмитойлизатсияи 2-BP локализатсияи ҳам NOD1 ва ҳам NOD2-ро тағир дод, ки тавассути микроскопияи флуоресцентӣ нишон дода шудааст, падидае, ки бо усулҳои фраксияи биохимиявӣ бо сабаби гум шудани ассотсиатсияи мембрана тасдиқ шудааст. Табобати 2-BP бо макрофагҳо қобилияти ҳуҷайраҳоро барои вокуниш ба лигандҳои NOD1 / 2 аз нуқтаи назари фаъолсозии роҳи NF-κB ва MAPK бекор кард. С.-палмитолизатсияи NOD1 ва NOD2 баъдан бо усулҳои тамғагузории ABE ва кимиёвии хабарнигор тасдиқ карда шуданд. С.-палмитолизатсияи NOD1 ба се боқимондаи систеин, Cys558, 567 ва 952 харита карда шуд. Мутанти сегонаи систеини NOD1 ассотсиатсияи мембранаи худро ва қобилияти фаъол кардани NF-κB-ро аз даст дод, ки ин таъсирро метавон тавассути омезиши яки маълум наҷот дод. С.-мотиви аминокислотаҳои палмитолизатсия ба NOD1. Таъсири шабеҳ барои NOD2 дида шуд, гарчанде дар ин ҳолат С.-палмитолятсия ба Cys395 ва 1033 харита карда шуд (расми 4в). Экрани BioID барои сафедаҳои мутақобилаи NOD1 ва NOD2 DHHC5-ро ҳамчун номзади эҳтимолӣ барои тағир додани ин эффекторҳои иммунӣ муайян кард [63]. Нокаун ё нокаут аз DHHC5 боиси коҳиш ёфт С.-палмитолизатсияи NOD1 ва NOD2, кам шудани ассотсиатсияи мембранаи NOD ва кам шудани фаъолсозии роҳҳои NF-κB ва MAPK дар посух ба лигандҳои NOD. Ғайр аз он, ҳам DHHC5 ва ҳам NOD солим С.-сайтҳои palmitoylation барои ҷалби NOD1 / 2 ба Салмонелла-дар таркиби фагосома[63].

    Вариантҳои NOD2 бо коҳиши вокуниши пептидогликан бо патологияҳо, ба монанди бемории Крон алоқаманд буданд. Панҷ аз шаш варианти беморӣ, ки санҷида шуданд, коҳиши назаррасро нишон доданд С.-палмитолятсия, ки ба он ишора мекунад, ки ассотсиатсияи мембранаи ноқис аз пальмитойлятсия асоси коҳиши фаъолияти онҳост [63]. Баръакс, варианти фоидаи функсияи NOD2 сатҳи ба таври назаррас афзоишёфтаро нишон дод С.-палмитойлизатсия ва табобати 2-BP гиперактивизатсияи NF-κB-ро бартараф карданд. Умуман, маълум шуд С.-палмитойляция барои ҷойгиршавии NOD1/2 бо мембранаҳои дорои бактерия ва фаъолсозии роҳҳои поёноб зарур аст. Бо вуҷуди ин, бояд дақиқ муайян карда шавад, ки чӣ гуна ҳассосияти бактериявӣ афзоиши босуръати NOD1 / 2-ро ба вуҷуд меорад С.-палмитойляция ва чӣ гуна ин ба сигнализатсияи илтиҳобӣ мусоидат мекунад. Тадқиқотҳои ба наздикӣ алоқаманд бо порчаи пептидогликан мурамил-дипептид (MDP) аксбардории фотоафинӣ бо MDP-и NOD2 бо мембранаи плазма ё резиденти эндосомаи N-миристоятшудаи GTP-ARF6 [92] нишон доданд. Аз ин рӯ, фаҳмидани нақши палмитолияи NOD2 дар миёнаравӣ дар робита бо сафедаҳои мизбони бо мембрана алоқаманд ҷолиб хоҳад буд.

    3.1.5. Ресепторҳои фагоцитоз

    Фагоцитоз барои фаро гирифтани микроорганизмҳо ё зарраҳои хориҷӣ аз ҷониби ҳуҷайраҳои иммунӣ инчунин эътирофи ибтидоии сатҳи ретсепторҳоро дар бар мегирад. Ресептори фагоцитоз FCGR2A аст С.-палмитатсия карда, ассотсиатсияи рафҳои липидҳои онро танзим мекунад [64]. Илова бар ин, С.-палмитолизатсияи киназаи ASAP2 бо FCGR2A алоқаманд метавонад фагоцитози миёнаравии FCGR2A-ро танзим кунад [65].

    S-палмитолизатсияи ресепторҳои партовгар CD36 низ хуб омӯхта шудааст. CD36 як ретсептори трансмембрании гликопротеин аст, ки дар ҳуҷайраҳои иммунӣ, аз ҷумла моноцитҳо, макрофагҳо ва дигар намудҳои ҳуҷайраҳо, ба монанди адипоцитҳо ва миоцитҳои дил ифода ёфтааст. CD36 ба фосфолипидҳои оксидшуда, липопротеинҳои оксидшуда ва кислотаҳои равғании занҷири дароз пайваст мешавад ва миёнаравӣ мекунад, бинобар ин дар гомеостази липидҳо дар ҳуҷайраҳо нақши муҳим мебозад. Илова бар ин, CD36 ҳамчун сенсори иммунии модарзод нақши муҳим дорад, ки метавонад ҷузъҳои девори ҳуҷайраҳои бактериявӣ, эритроситҳои сироятшударо эътироф ва пайваст кунад. Plasmodium falciparum ва ҳуҷайраҳои апоптозӣ. С.-палмитолизатсияи CD36 аз ҷониби DHHC4 ва DHHC5 нишон дода шудааст, ки дар гирифтани кислотаи равғании бофтаи равған дар мушҳо нақши танзимкунанда мебозад [66]. Ҳатмии С.-палмитатсияшудаи CD36 ба кислотаҳои равғанӣ киназа Линро фаъол мекунад. Лин фаъолшуда DHHC5-ро фосфор мекунад ва онро бозмедорад С.- фаъолияти палмитатсия. Депалмитолизатсияи кислотаи равғании CD36 бо APT1 алоқаманд ба сигнализатсияи поёноб барои оғоз кардани эндоцитоз аз кислотаҳои равғанӣ оварда мерасонад. Мушкилоти фармакологӣ ё генетикии ин давраи динамикии пальмитилизатсия-депалмитолизатсия ҷабби кислотаи равғании ҳуҷайраҳоро халалдор мекунад [67]. Тадқиқоти минбаъдаи CD36 С.-палмитойлизатсия дар сигнализатсияи иммунии поёноб барои фаҳмидани робитаи байни мубодилаи липидҳо ва илтиҳоб муфид хоҳад буд.

    Ғайр аз он, бисёре аз аъзоёни оилаи ретсепторҳои сафедаи G (GPCR), аз ҷумла β1-ресепторҳои адренергикӣ, зергурӯҳи ретсептори S1P (S1PR1), CCR5 маълуманд С.-палмитойлшуда [68–70]. CCR5 ва дигарон С.- ретсепторҳои рӯи ҳуҷайраи пальмитатсияшуда ба монанди EGFR инчунин аз ҷониби вирусҳо ба монанди вируси норасоии масунияти одам (ВНМО) ва вируси зукоми А (IAV) барои бомуваффақият ворид шудан ба ҳуҷайраи мизбон истифода мешаванд. Илова бар ин, бояд гуфт, ки С.-палмитойлизатсия на танҳо дар системаи иммунии мизбон, балки мизбон нақш мебозад С.-Технологияи пальмитойлятсионӣ инчунин аз ҷониби бисёр сафедаҳои вирусӣ ё бактериявӣ барои сирояти мизбон истифода мешавад [93,94]. Барои намуна, С.-палмитолизатсияи протеини хӯшаи ҳозираи пандемияи SARS-CoV-2 тавассути DHHC5 барои воридшавии вирус ба ҳуҷайраҳои экспресскунандаи ACE2 муҳим аст [95].

    3.2. Палмитолизатсияи эффекторҳои иммунии модарзод

    Фаъолсозии ретсепторҳои иммунии модарзод роҳҳои сигнализатсияро оғоз мекунад, ки боиси тавлиди ситокинҳои пеш аз илтиҳобӣ, аз ҷумла омилҳои некрозии варамҳо (TNFs), IFNs, химокинҳо ва сафедаҳои эффекторҳои иммунӣ барои рафъи микробҳои микробҳо мешаванд.

    3.2.1. сигнализатсия IFN

    IFNҳо ба ретсепторҳои IFN-и сатҳи ҳуҷайра мепайвандад, ки ба фаъолсозии тирозинкиназаи Янус (Jak)/фаъолкунандаҳои интиқоли сигнали транскрипсия (STAT) барои ба вуҷуд овардани экспрессияи генҳои ангезандаи IFN (ISGs) оварда мерасонад. Навъи I IFN (IFNα/β) ба комплекси ретсепторҳои IFNAR, ки гетеродимери IFNAR1 ва IFNAR2 мебошад, ҷалб кунед. Нишондиҳии радио бо [3 H] кислотаи пальмитӣ муайян карда шудааст С.-палмитолизатсияи IFNAR1 ва IFNAR2 [71]. IFNAR1 аст С.-палмитатсияшуда дар Cys463 дар домени ситоплазми проксималии домени трансмембранӣ мавҷуд аст. Мутагенези Cys463 ба Ала ба устувории ретсепторҳо, эндоцитоз ё тақсимоти дохили ҳуҷайра таъсир намерасонад. Бо вуҷуди ин, талафоти IFNAR1 С.-палмитойлизатсия боиси кам шудани фосфоризатсияи STAT ва транслокатсияи ядроӣ мегардад ва ба ин васила ба транскрипсияи генҳои IFNα ҳавасмандшуда таъсир мерасонад.

    Профили пальмитойломии адипоцитҳо муайян карда шуд С.-палмитолизатсияи чор сафеда дар роҳи JAK/STAT JAK1, STAT1, STAT3 ва STAT5A [72]. Палмитолизатсияи JAK1 ва JAK2 дар адипоситҳо бо истифода аз таҳлили ба ацил-RAC монанд тасдиқ карда шуд. Палмитолияи JAK1 ба Cys541 ва Cys542 хеле ҳифзшуда харита карда шуд. Мутацияи ин ду Cys ба Ser боиси аз даст додани С.-палмитолятсия ва ассотсиатсияи мембранаи плазмаи JAK1 вайроншуда. С.-палмитолизатсияи аъзои оилаи STAT STAT1α, STAT1β, STAT3, STAT5B ва STAT6 бо истифода аз усулҳои тамғагузории метаболикӣ ва мубодилаи ацил нишон дода шудааст [73]. Роҳи каноникии навъи I ва навъи III IFN ҳам фаъолсозӣ ва гетеродимеризатсияи STAT1 ва STAT2-ро дар бар мегирад, дар ҳоле ки роҳи навъи II IFN фаъолсозӣ ва гомодимеризатсияи STAT2-ро дар бар мегирад. STAT2 ва STAT4 С.- дар бораи пальмитойлизатсия гузориш дода нашудааст. Ба наздикӣ, пальмитатсияи STAT3 дар танзими ТҲ17 тафовути ҳуҷайраҳо (расми 5а) [73]. ТҲ17 ҳуҷайраҳо ҳуҷайраҳои илтиҳобии Т мебошанд, ки интерлукин-17 (IL-17) ва гамма ресепторҳои ятими ресепторҳои ретиноикӣ (ROR) -ро ифода мекунандγт). STAT3 дар Cys108 бо миёнаравии DHHC7 ва APT2 мутаносибан як давраи пальмитилятсия-депалмитолятсияро аз сар мегузаронад. Ин давра суръати Т-ро метезонадҲ17 тафовути ҳуҷайраҳо тавассути мусоидат ба ассотсиатсияи мембранаҳо, фосфоризатсия ва интиқоли ядроии STAT3. Ҷолиб он аст, ки STAT3-и фосфоризатсияшуда аз ҷониби APT2 интихобан депалмитойл карда мешавад. Дифференцияи тезонидашудаи ТҲ17 ба бемориҳои аутоиммунӣ пайваст шудааст. Нишон дода шудааст, ки DHHC7 ва APT2 дар беморони гирифтори бемории илтиҳобии рӯда (IBD) танзим карда мешаванд. Боздоштани фаъолияти APT2 ё нокаут аз DHHC7 дар модели муш нишонаҳои IBD-ро сабук мекунад. Боздоштани STAT3 С.Ҳамин тариқ, сикли -палмитойлизатсия-депалмитолятсия метавонад стратегияи эҳтимолии терапевтӣ барои IBD бошад [73].

    Расми 5. С.- эффекторҳои иммунии модарзодии пальмитойлшуда. (а) STAT3 динамикӣ С.- пальмитатсия дар ҳуҷайраҳо. Палмитолизатсияи STAT3 аз ҷониби DHHC7 ба ассотсиатсияи мембранаҳо ва фосфоризатсия оварда мерасонад. Депалмитолизатсияи p-STAT3 тавассути APT2 боиси интиқоли ядроии p-STAT3 ва ифодаи генҳои ҳадафи STAT3 мегардад. (б) С.-палмитоилшуда IFITM3 воридшавии вируси лифофаро ба ҳуҷайраҳо тавассути роҳи эндоситикӣ маҳдуд мекунад. IFITM3 бо эндосомаҳои дорои вирус якҷо мешавад ва хориҷшавии маводи генетикии вирусро ба ситоплазма тавассути маҳдуд кардани ташаккули сӯрохи мембранаи вирус ва интиқоли вирус барои таназзули лизосомалӣ пешгирӣ мекунад. Тасвир бо Biorender.com сохта шудааст.

    3.2.2. Эффекторҳои IFN

    Таҳлили палмитойломе инчунин якчанд ISG-ро дар як хати ҳуҷайраи дендритии мурин ва фибробластҳои ҷанини мурӣ, аз ҷумла антигени стромалии мағзи устухон 2 (BST2) ё тетерин, GTPase M1 (IRGM1) ва протеини трансмембрании интерферон 3 (IFITM3) алоқамандро муайян кард [60TM3] . Мо омӯхтем С.-палмитолизатсияи IFITM3 ва танзими он дар лабораторияҳои мо дар тӯли 10 соли охир. Протеинҳои трансмембрании аз ҷониби интерферон ба вуҷуд омада (IFITM1, IFITM2 ва IFITM3), ки маконҳои хеле ҳифзшудаи пальмитатсияро мубодила мекунанд, дар вокуниши иммунии мизбон ба сироятҳои вирусӣ иштирок мекунанд. IFITM3 изоформаи фаъолтарин буда, бисёр вирусҳоро, аз ҷумла вируси зукоми А (IAV), вируси денге (DENV), вируси Эбола (EBOV), вируси норасоии масунияти одам (ВИЧ), вируси гепатити С (HCV) ва вируси Зика (ZIKV) маҳдуд мекунад. 96,97]. IFITM3 инчунин сироятҳои SARS-коронавирусро (SARS-CoV) бозмедорад [98]. Тааҷҷубовар аст, ки IFITM3 сирояти эндемикии коронавируси одами OC43-ро пеш мебарад [99,100]. Инфексияи псевдовирусии охирин ва таҳқиқоти синтези ҳуҷайраҳо дар бораи нақши IFITM3 дар сирояти пандемияи SARS-CoV-2 натиҷаҳои ихтилоф медиҳанд [101-104]. Тадқиқотҳои сироятӣ бо аслии SARS-CoV-2 нишон медиҳанд, ки IFITM3 асосан ҳамчун омили зиддивирусӣ амал мекунад, аммо мутант эндоцитоз, ки дар мембранаи плазма ҷойгир шудааст, ҳамчун омили провирусӣ амал мекунад [105].

    IFITMҳо дар сатҳи базавӣ дар бисёр намудҳои гуногуни ҳуҷайраҳо мавҷуданд. Онҳо дар ҳуҷайраҳои бунёдии ҷанин барои муҳофизат аз сироятҳои вирусӣ зоҳир мешаванд [106]. IFITMҳо ҳассосияти трофобластҳои пласенталиро ба сирояти вирусӣ коҳиш медиҳанд, аммо онҳо инчунин синтези ҳуҷайраҳои трофобластро бозмедоранд, ки раванди муҳим барои рушди пласента тавассути синситин, ки аз лифофаи ретровирусӣ гирифта мешавад [107,108]. Ғайр аз он, муқовимати ҳуҷайраҳои хотираи доимии CD8+, ки IFITM3-ро ба сирояти IAV ифода мекунанд, нақши антивирусии IFITMҳоро ба ҳуҷайраҳои иммунии мутобиқшавӣ васеъ мекунад [109,110]. Ду тадқиқоти охирин нақшҳои васеътари IFITM-ҳоро дар роҳҳои иммунии мизбон берун аз фаъолияти антивирусӣ таъкид мекунанд. Нишон дода шудааст, ки IFITM3 дар тақвияти сигнали фосфоинозитиди 3-киназа (PI3 K) барои васеъшавии босуръати ҳуҷайраҳои B бо наздикии баланд ба антиген муҳим аст [106]. IFITM3 инчунин дар илтиҳоби нейронӣ алоқаманд аст, зеро он истеҳсоли амилоид-β-ро тавассути танзими фаъолияти γ-секретаза модул мекунад [111].

    Профили пальмитойломии ҳуҷайраҳои дендритии муш IFITM3-ро муайян кард С.-палмитолятсия [75]. IFITM3 аст С.- дар се боқимондаҳои Cys (Cys71, C72 ва 105) пальмитатсияшуда ва талафоти С.-палмитойляция боиси бекор шудани фаъолияти антивирусии IFITM3 бар зидди вируси зуком мегардад (расми 5)б) ва талафоти шабеҳи фаъолияти зиддивирусӣ барои IFITM1-и палмитолятсияи камбуд гузориш дода шудааст [112]. Таҳлили минбаъдаи APE нишон дод, ки Cys72 макони асосии тағир додани IFITM3 мебошад ва мутатсияи ин боқимонда фаъолияти антивирусиро ба таври назаррас коҳиш медиҳад [35]. Инчунин, таҳлили оммавии спектрометрии покшудаи IFITM3 аз ҳуҷайраҳои ширхӯрон Cys72-ро ҳамчун макони бартарии тағирот ошкор кард [113]. Cys72 дар аксари ҳайвоноти ширхӯр хеле нигоҳ дошта мешавад ва барои фаъолияти антивирусии ортологҳои IFITM3 аз мушҳо, кӯршапаракҳо ва одамон талаб карда мешавад [114,115]. Дарвоқеъ, пальмитолизатсияи гомологҳои аз ҷиҳати эволютсионии қадимии IFITM, ки дар микобактерияҳо мавҷуданд, ҳангоми ифода дар ҳуҷайраҳои инсон пальмитатсия карда шуданд [116]. Мутагенези ба макон нигаронидашуда ва таҳқиқоти тасвири ҳуҷайраҳои зинда нишон доданд, ки Cys72 барои қочоқи IFITM3 ва колокализатсия бо вируси зуком дар роҳи эндоситикӣ муҳим аст [117,118]. Тадқиқотҳои охирини NMR бо IFITM3, ки дар Cys72 бо малейид-палмитат ба таври кимиёвӣ тағир дода шудаанд, нишон медиҳанд, ки тағир додани липидҳо дар Cys72 ҳамкории мембранаи амфипатикии IFITM3-ро мӯътадил мегардонад, ки барои маҳдуд кардани сирояти вирус муҳим аст [44,119]. Ин тадқиқотҳо аҳамияти пальмитатсияи макони мушаххаси IFITMҳоро дар фаъолияти зиддивирусии онҳо нишон медиҳанд. Аз ҳад зиёд экспресссияи пальмитойлтрансферазаҳои сершумор (DHHC 3, 7, 15 ва 20) боиси зиёд шудани IFITM3 S-палмитолятсия мегардад, аммо DHHC20 метавонад барои фаъолияти зиддивирусии IFITM3 муҳимтарин бошад [120]. Нақшҳо барои палмитолизатсияи IFITM3 дар сигнализатсия PI3 K ва танзими фаъолияти γ-секретаза бояд тафтиш карда шаванд.

    3.2.3. Сигнали TNF

    Омилҳои некрозии варамҳо (TNFs) як оилаи дигари муҳими ситокинҳоро ташкил медиҳанд. TNFα равандҳои гуногуни ҳуҷайраҳоро танзим мекунад, аз ҷумла илтиҳоб, паҳншавӣ, тафовут ва метавонад шаклҳои гуногуни марги ҳуҷайраҳоро ба вуҷуд орад. TNF ҳамчун протеини трансмембранӣ (tmTNF) синтез карда мешавад ва дар мембранаи плазма муаррифӣ мешавад, ки дар он ҷо ҷудо мешавад ва ҳамчун TNF ҳалшаванда (sTNF) озод карда мешавад. Фрагменти N-терминали ба мембрана пайвастшудаи TNF (NTF) минбаъд тавассути пептидҳои сигнали пептидаза ба 2b барои тавлиди домени дохили ҳуҷайравии TNF ҷудо карда мешавад.α (ICD-TNFα). Ҳама шаклҳои TNF фаъолиятҳои биологиро нишон медиҳанд. Тамғагузории метаболикӣ бо [3H] кислотаи пальмитӣ муайян карда шуд С.-палмитолизатсияи tmTNF [76]. Тадқиқотҳои охирин нақши палмитойляцияро дар тақсимоти липидҳои tmTNF, устувории NTF ва тақсимоти муассир барои ICD-TNF нишон медиҳанд.α ташаккул меёбад [121]. Таъсири мутақобилаи С.-палмитатсияшудаи tmTNF бо TNFR1 дар рафҳои липид ҳассосиятро ба sTNF коҳиш медиҳад ва ҳамин тавр роҳи сигнализатсияи NFkB ва ERK1/2-ро дар поёноб танзим мекунад.

    Динамикӣ С.-палмитолизатсияи TNFR1 инчунин сигнализатсияи TNF-ро танзим мекунад [74]. Фаъолсозии мембранаи плазмаи TNFR1 боиси ҷалби сафедаҳои мураккаби адаптер 1 ба TNFR мегардад, ки ба сигнализатсияи NF-κB оварда мерасонад. Аз тарафи дигар, K63-ubiquitylation ва дохилӣсозии TNFR1 сигнализатсияи апоптозро ба вуҷуд меорад. TNFR1 метавонад дар якчанд Cys пальмитатсия карда шавад, аммо динамикӣ С.-палмитолятсия дар трансмембрании проксималии Cys248 ҷойгиршавии мембранаи плазмаи онро танзим мекунад. Депалмитолизатсияи фаъолшудаи TNFR1 аз ҷониби APT2 барои мукаммали сигнализатсияи NF-κB зарур аст, дар ҳоле ки шикастани APT2 марги миёнаравии ҳуҷайраи Каспаза-8 ва коҳиши сигнализатсияи NF-κB-ро афзоиш медиҳад. Дигар аъзоёни оилаи ретсепторҳои TNF низ дар бораи пальмитатсияшуда гузориш дода шудааст. С.-палмитолизатсияи DR4 ба ассотсиатсияи рафҳои липидҳо ва сигнализатсияи марги ҳуҷайра мусоидат мекунад, дар ҳоле ки DR6 С.-палмитойлизатсия ассотсиатсияи рафҳои липидҳоро пешгирӣ мекунад [77,78,122].

    4. Хулоса ва дурнамо

    Дар давоми даҳсолаи охир мо фаҳмиши бештареро инкишоф додем С.-танзими аз пальмитолятсия вобастаи сафедаҳо дар сигнализатсияи иммунии модарзод ва мутобиқшавӣ. Ин шаходат медихад, ки асбобхои химиявй барои омухтан С.- палмитолятсия. Истифодаи ин воситахои химиявй ва усулхои протеомика ичозат дода шудааст С.-профили пальмитойломе аз намудҳои гуногуни ҳуҷайраҳо ва дар рушди онҳо мусоидат карданд дар кремний пешгӯии С.- маконҳои пальмитатсия дар сафедаҳо. Истифодаи минбаъдаи ингибиторҳои химиявӣ ва усулҳои генетикӣ барои фаҳмидани нақши С.-палмитолятсия дар танзими функсияи сафеда. Пайвастани ин асбобҳо боиси кашфи сафедаи нав гардид С.-палмитолятсия ва механизмҳои танзими сафедаҳо. Бо вуҷуди ин, бояд қайд кард, ки таҳлили функсионалӣ барои бисёре аз сафедаҳои тахминии пальмитатсияшуда, ки дар миқёси васеъ муайян карда шудаанд, анҷом дода мешавад. С.- омӯзиши профили пальмитойломе, ки ин як минтақаи бой барои таҳқиқоти оянда мегардад.

    Гарчанде ки мо ба таври назаррас дар бораи он омӯхтаем С.-палмитолятсия, мо то ҳол дар бораи оқибатҳои тағирёбии динамикии липидҳои сафедаҳо дар сигнализатсия ва танзими ҳуҷайраҳо дар муқоиса бо дигар тағиротҳои динамикӣ ба монанди фосфоризатсия ё убиквитинатсия дарки хеле кам дорем.

    Мо дар бораи механизм ва хусусияти субстрати нависандагон ва хаткӯркунакҳои палмитойизатсия каме фаҳмидем. Тавсифи сохтории DHHC-ҳои инфиродӣ ва рушди ингибиторҳои интихобшудаи DHHC пешрафтҳои оянда хоҳанд буд.

    Дар солхои охир мо дарк намудем, ки роли С.-палмитолятсия ва тағирдиҳандаи ферментҳо дар ҳуҷайраҳои иммунӣ берун аз функсияҳои зиддимикробӣ ба саратон ва бемориҳои аутоиммунӣ ва ғайра паҳн мешаванд. Илова бар ин, фаҳмиши афзояндаи потенсиали онҳо ҳамчун ҳадафи ҷолиб барои мудохилаҳои терапевтӣ, тавре ки дар ин баррасӣ баррасӣ шудааст, вуҷуд дорад.