Маълумот

Кӯмак дар фаҳмидани як ҷумла дар бораи ҳамкориҳои TCR-MHC ва ташаккули синапси иммунӣ

Кӯмак дар фаҳмидани як ҷумла дар бораи ҳамкориҳои TCR-MHC ва ташаккули синапси иммунӣ


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Молекулаҳои ко-стимуляторӣ ва ингибитории Т-ҳуҷайра (ба таври дастаҷамъӣ молекулаҳои ко-сигнализатсия номида мешаванд) дар танзими фаъолсозии Т-ҳуҷайра, тафриқаи зербахш, функсияи эффектор ва зиндамонӣ нақши муҳим доранд. Пас аз эътирофи комплексҳои пептидӣ-MHC дар ҳуҷайраҳои антиген-муаррифӣ аз ҷониби ретсепторҳои Т-ҳуҷайра, ретсепторҳои ҳамоҳангсозӣ бо ретсепторҳои Т-ҳуҷайра дар синапси иммунӣ локализатсия карда мешаванд, ки дар он ҷо онҳо бо сигнали TCR синергизатсия карда мешаванд, то ки пешбарӣ ё манъ кунанд. фаъолкунӣ ва функсия.

Ман боварӣ надорам, ки ибораи дуюмро мефаҳмам. Забон барои ман каме печида аст. Оё ин маънои онро дорад, ки пас аз пайваст кардани TCR ба комплекси пептид-MHC, дигар TCR-ҳои дар ҳуҷайра мавҷудбуда дар атрофи он TCR ҷамъ мешаванд? Оё ин маънои онро дорад, ки як TCR метавонад зиёда аз як комплекси пептид-MHC-ро пайваст кунад (ки то ҷое ки ман мефаҳмам, дуруст нест)?

Ин аст ибораи ман аз ин ҷумла:

Пас аз эътирофи комплекси якхелаи пептид-MHC фурӯзон як ҳуҷайраи пешкашкунандаи антиген аз ҷониби як ретсептори Т-ҳуҷайра, ретсепторҳои сигнализатсия якҷоя бо (дигар) ретсепторҳои Т-ҳуҷайра дар синапси иммунӣ, ки дар он онҳо бо сигнали TCR синергетикӣ мекунанд, то фаъолсозӣ ва функсияи Т-ҳуҷайраҳоро пешбарӣ ё манъ кунанд.

Оё дуруст аст?


Оё ин маънои онро дорад, ки пас аз пайваст кардани TCR ба комплекси пептид-MHC, дигар TCR-ҳои дар ҳуҷайра мавҷудбуда дар атрофи он TCR ҷамъ мешаванд?

Бале. Дигар TCRҳо дигар комплексҳои MHC/антигенро мепайвандад ва ҳама якҷоя ҷамъ шуда, синапсҳои иммунологиро ташкил медиҳанд.

Оё ин маънои онро дорад, ки як TCR метавонад зиёда аз як маҷмӯи пептид-MHC-ро бандад (ки он то ҷое ки ман дарк мекунам, дуруст нест)?

Не TCR: MHC bind 1: 1.

Параграфи охирини шумо дуруст аст.


Фаъолсозии системаи иммунӣ

Реферат

Синапси иммунологӣ ба интерфейси устувори байни ҳуҷайраҳои иммунӣ дахл дорад, ки аз ҷониби иммунорецепторҳои мутобиқшавӣ ё модарзодӣ дар якҷоягӣ бо молекулаҳои пайвастшавӣ ташкил карда шудаанд. Усули дигари таъсири мутақобила, ки имкон медиҳад, ки иммунорецепторҳо ҳангоми ҳаракати нисбии байни ду ҳуҷайра ба сифати кинапс номида шаванд. Яке аз вазифаҳои муҳимтарини синапс ё кинапси иммунологӣ ҳамгироии сигналҳои модарзодӣ ва мутобиқшаванда барои муайян кардани он аст, ки оё оғози аксуламали иммунӣ ё барномаи эффекторӣ пас аз шинохти мушаххаси антиген мувофиқ аст. Синапс ва кинапси иммунологӣ модулҳои сохторӣ доранд, ки муштараканд, аммо барои ба даст овардани симметрияи радиалӣ барои синапс ё асимметрияи кинапс ба таври гуногун танзим шудаанд. Синапсҳои модели иммунологӣ се қисмати асосӣ доранд, ки кластерҳои фаъолсозии супрамолекулярӣ ё SMAC номида мешаванд. Дистал ё dSMAC ба ламеллиподи ҳассос шабеҳ аст, периферӣ ё pSMAC ба ламеллаи молекулаи адгезия шабеҳ аст ва марказӣ ё cSMAC ба уропод шабеҳ аст. Микрокластерҳои ретсепторҳои T ҳуҷайраҳо (TCR) дар dSMAC ташкил карда мешаванд ва дар як ҷараёни F-актин ба сӯи канори ботинии pSMAC интиқол дода мешаванд. Сипас cSMAC тавассути механизми навъбандӣ, ки тавассути комплексҳои ҷудокунии эндосомӣ барои интиқол зарур аст, ташкил карда мешавад, ки эндо-cSMAC-и бойкардаи CD28 ва ecto-cSMAC-и бойкардаи TCR тавлид мекунад. cSMAC инчунин макони секреторӣ ё экзо-cSMAC мебошад, ки метавонад ситокинҳо, агентҳои цитолитикӣ ва экзосомаҳоро ба маркази синапс ворид кунад. Кинапсҳо дар интиқоли агентҳои цитолитикӣ ба ҳуҷайраҳои мавриди ҳадаф се маротиба камтар самараноктаранд. Дар vivo Таҳлили таъсири мутақобилаи ҳуҷайраҳои Т-ҳуҷайра-антиген пешниҳод мекунад, ки ҳам усулҳои ҳамкориҳои синапс ва кинапс истифода мешаванд. Синапсҳои устувор дар танзими қарорҳои вокуниши иммунӣ ва функсияи самараноки эффектор муҳиманд.


Имконоти дастрасӣ

Дастрасии пурраи маҷалларо дар тӯли 1 сол гиред

Ҳама нархҳо нархҳои NET мебошанд.
ААИ баъдтар дар кассир илова карда мешавад.
Ҳисобкунии андоз ҳангоми ҳисобкунӣ анҷом дода мешавад.

Дар ReadCube дастрасии маҳдуд ё пурра ба мақоларо дастрас кунед.

Ҳама нархҳо нархҳои NET мебошанд.


ХУЛОСА

Фаҳмидани механизмҳои ташаккули ИС байни ҳуҷайраҳои Т ва APCҳо дар тӯли 10 соли охир бо истифода аз равишҳои пешрафтаи таҷрибавӣ равшантар мегардад. Маълумоти биохимиявӣ, тасвири баландсифат ва манзараи биофизикӣ ба мо имкон медиҳанд, ки маълумотро дар бораи IS дар сатҳҳои гуногун ҷамъоварӣ кунем. Бо вуҷуди ин, робитаи дақиқи байни сигнализатсияи TCR ҳамчун механикотрансдуктор ва азнавташкилдиҳии ситоскелети актин ҳанӯз пурра фаҳмида нашудааст. Таҳқиқоти минбаъда ва тафсири мураккаби маълумот аз нуқтаҳои мухталиф имкон медиҳад, ки мо хусусияти ДИ -ро ифшо кунем.


Баровардани фосфатаза аз микрокластерҳо

Боздоштани тирозин фосфатаза бо агентҳои кимиёвӣ ба монанди ванадат сигнализатсияи ҳуҷайраҳои Т -ро ба зудӣ ба кор медарорад ва тасаввуротро дар бораи истисно кардани тирозин фосфатаза метавонад ҳамчун триггер барои каскадҳои тирозинкиназа истифода барад [29, 30]. Моделҳои истисноии фосфатаза барои триггери ҳуҷайраҳои иммунӣ одатан ба фосфатазаи гемопоэтикӣ CD45 тамаркуз мекунанд, ки як протеини трансмембрании навъи I бо домени калони берун аз ҳуҷайра ва домени тирозинфосфатазаи ситоплазми мебошад (31, 32). TCRs ва ҳуҷайраҳои NK, ки ретсепторҳои фаъолкунанда доранд, ҳама аз оилаи Src тирозин киназа Lck барои миёнаравӣ кардани ҳодисаҳои фосфоризатсияи барвақт истифода мебаранд (33, 34). CD45 Lckро дар ҳолати фаъол нигоҳ доштани фосфати ингибитории C-терминал нигоҳ медорад. Бо вуҷуди ин, CD45 инчунин якчанд ҳадафҳои Lck -ро дар ретсепторҳои антиген ғайрифаъол мекунад ва аз ин рӯ, пеш аз ҳама ҳамчун тахмин аз ҷониби Springer (31) ва баъдтар бо дастгирии таҷрибавӣ аз ҷониби ван дер Мерве ва гурӯҳи ман (10, 35) пешниҳод карда шуд, ки истиснои CD45 як аст. ҳодисаи асосии ибтидоӣ дар триггери TCR. Ҳоло ҳалли ин масъала истифодаи модели редуксиониро талаб мекунад, то тасвири ба қадри кофӣ баландсифат имконпазир гардад. Антидено ба маҷмааи TCR ва ба CD28, як ретсептори муштараки ҳавасмандкунанда, ки тавассути CD80 ё CD86, вақте ки DC-ҳо бо нишонаҳои сироят сахт фаъол мешаванд, дар фаъолсозии ҳуҷайраҳои Т хеле муассир мебошанд. Субстратҳое, ки бо ин антителоҳо фаро гирифта шудаанд, CD45-ро комилан истисно мекунанд (36, 37), аммо ин вазъияти физиологӣ нест. Муаррифии лигандҳои MHC-пептид ва пайвастагии пайвастагии ICAM-1 дар билайерҳои ҳавопаймоии пуштибонӣ ҳуҷайраҳои Т-ро фаъол мекунад [4, 38], аммо баҳодиҳии дақиқи истисноҳои CD45 аз микрокластерҳои TCR микроскопияи инъикоси флюоресценсияи дохилии дохилиро талаб мекунад (TIRFM) [10]. Бо истифодаи TIRFM маълум шуд, ки микрокластерҳои TCR CD45-ро истисно мекунанд (10). Кластерҳои ретсепторҳои антигени ҳуҷайраҳои В (BCRs) инчунин CD45 -ро ба ҳамон тариқи фазои маҳдуд маҳдуд карданд [12]. Барои ин мушоҳида TIRFM лозим аст, зеро ҳангоми таҳлил тавассути микроскопияи конфокалӣ ва деконволютсионӣ ду қабати баромадҳои аз актин бой дар сатҳи ҳамвор (ламелиподия) ба ҳам наздик ҷойгир шудаанд ва ба назар чунин менамояд, ки гӯё сатҳҳои CD45 нисбат ба онҳо 2 маротиба зиёдтар аст ( 39). Истиснои CD45 аз кластерҳои бой Dectin-1 дар ҳуҷайраҳое, ки деворҳои ҳуҷайраи хамиртурушро фагоцитоз мекунанд, тавассути микроскопияи конфокалӣ мушоҳида карда шуд (7). Дектин-1, як ретсептори β-глюкан, дорои мотивҳои ҷалби киназаҳо ба мотивҳои TCR ва BCR шабеҳ аст. Минтақаҳои истисноии CD45 дар ин таҳқиқот тавассути тамос бо деворҳои ҳуҷайраҳои хамиртуруши тақрибан 5 μm, ки минтақаҳои истисноҳои CD45 аз 2 μm калонтарро тавлид кардаанд, муайян карда шуданд. Ин натиҷаҳо ҳаяҷоноваранд ва як механизми муттаҳидкунандаи ангезандаи синапсҳоро пешниҳод мекунанд, аммо омӯзиши минбаъдаи он, ки чӣ тавр Дектин-1 бо истифода аз системаҳое, ки усулҳои тасвиркунии TIRFM ё суперсуратро фароҳам меоранд, комплексҳои сигнализатсияро ташаккул медиҳанд, дар дақиқтар муайян кардани робитаи Дектин-1 аҳамияти калон доранд. ба CD45. Баръакс, синапсҳои нейралӣ аз ҷониби киназҳои ретсепторҳои тирозин устувор карда мешаванд (40, 41), аммо дар асл тирозин фосфатазаҳоро ба комплексҳои адгезияи синаптӣ ҷалб мекунанд. Масалан, протеини тирозинфосфатаза, навъи ретсепторҳо, M (PTPR μ) дар заминаи пайвастагиҳои вобаста ба кадерин [42] бо ҳамоҳангии гомофилӣ дучор мешавад ва дигар аъзоёни ин оила бо молекулаҳои адгезияи синаптикӣ аз таъсири гетерофилӣ мегузаранд [43, 44]. Тавозуни фаъолияти фосфатаза ва киназа имкон медиҳад, ки умри синапсҳои асаб (сол) дар муқоиса бо микрокластерҳои иммунорецепторҳо (дақиқаҳо) дарозтар шавад.

Синапси прототипии асаб миқёси тақрибан 0.2 𠄰.3 μm 2 дорад, ки ин маънои онро дорад, ки онҳо диаметри танҳо 0.5 𠄰.6 μm доранд, ки ба миқёси микрокластерҳо дар синапсҳои иммунологӣ монанданд ( 11). Сохтори пресинаптикии ба аксон асосёфта везикулаҳои секреториро дар бар мегирад ва ин гуна сохторҳоро метавон бо пайвастшавӣ ба ҳама гуна сатҳ ба вуҷуд овард, ки маҳдуд кардани ташаккули ин сохторҳо дар ҷойҳои мувофиқ метавонад як раванди муҳим дар рушди нейрон бошад [45]. Терминалҳои аксоналии пресинаптикӣ ва сутунмӯҳраҳои дендритии постсинаптикӣ потенсиали амалиро интиқол дода, дар баробари аксон ба сигнали химиявӣ ҳаракат мекунанд, ки тавассути танзими секрецияи нейротрансмиттерҳо, ки сафедаҳои танзимшавандаи Ca 2+ -ро дар бар мегирад, тағирёбии потенсиали мембранаро дар мембранаи дендритӣ тавлид мекунанд (46). Дар нейронҳо, потенсиалҳои постсинаптикӣ, ки метавонанд фаъол ё ингибитор бошанд, дар дарахти дендритӣ муттаҳид карда мешаванд, то потенсиали амали баромадро тавлид кунанд (ё не) — ба таври муассир ҳамчун табдилдиҳандаи аналогӣ-рақамӣ амал мекунанд (47). Ҳамин тариқ, дар баъзе ҷиҳатҳо синапси Т -ҳуҷайра, ки вуруди бисёр микрокластерҳоро муттаҳид мекунад, ки баъзеи онҳо метавонанд фаъол бошанд ва дигарон ингибиторӣ бошанд, ба дарахти дендритии нейрон назар ба ҳама гуна синапси ягонаи нейронӣ бештар шабоҳат доранд. Токсинҳои кузоз ва#x02013 ҳассосияти сафедаҳо дар ҷавоб ба ин сигналҳо весикулаҳоро ба синапси Т -ҳуҷайра интиқол медиҳанд [48].


Тавсифи рӯйдодҳои фазои замонавии ДИ

Омӯзиши ДИ ба таъсиси рӯйдодҳои иерархӣ ва ҷудогонаи замонавӣ ҷудо карда шудааст, ки ҳангоми тамос байни APC ва ҳуҷайраи Т ба вуҷуд омадаанд. Ин чорабиниҳо аз инҳо иборатанд:

1) Барќарорсозии робитањои камтаваљљуњии љустуљўї байни ҳуҷайраи Т ва APC

2) Алоқаи ибтидоӣ, парокандаи TCR бо MHC-и антиген пурбор дар APC, пас аз оғоз кардани роҳҳои сигнализатсия аз TCR ҳангоми шинохти мушаххаси комплекси пептидҳои MHC. Чунин фаъолсозӣ "чатршакл" аст (фаъолшавии ҳамзамон ва амплификацияи роҳҳои гуногун тавассути маҷмӯи гуногуни эффекторҳо) ва ба фаъолсозии эффекторҳои сершумор, аз ҷумла молекулаҳои бо мембрана пайваст, масалан. интегринҳо, адаптерҳои сигнализатсия, унсурҳои ситоскелетӣ ва омилҳои транскрипсия

3) Трансактиватсияи молекулаҳои адгезионӣ (интегринҳо), ки таъсири мутақобилаи байни ҳуҷайраҳои Т ва APC-ро мустаҳкам мекунанд. Ин қадам воқеан пас аз фаъолсозии ибтидоии TCR оғоз мешавад (қадами 2), аммо онҳо дар баробари инкишоф меёбанд

4) Кластербандии аз ситоскелет ва сигнализатсия вобастаи молекулаҳои адгезия ва комплекси TCR/CD3 дар интерфейси тамос байни ҳуҷайраи Т ва APC. Дар аксари мавридҳо, кластерсозӣ ба таври замонавӣ ҷудо карда шудааст, яъне кластерҳои TCR/CD3 ва кластерҳои интегрин ва маҷмӯаҳои мувофиқи онҳо ҷудо карда мешаванд

5) Ҷойгиркунии аз сигнал ва мотор вобастаи дастгоҳи секреторӣ (аз ҷумла микротубулҳо ва сафедаҳои микротубула) ба интерфейси тамоси ҳуҷайраи Т

6) (Танҳо CTL-и ибтидоӣ, инчунин ҳуҷайраҳои қотилони табиӣ [NK]) Тозакунии актин дар маркази интерфейси тамос, имкон медиҳад, ки алоқаи зичи дастгоҳи секреторӣ бо мембранаи плазма

7-и) (Т.Ҳ устувории тамос ва фаъолсозии транскриптсияи ҳуҷайраи Т, аз ҷумла истеҳсоли ситокин ва ифодаи аломатҳои фаъолкунӣ

7-ii) (Naïve CTL) Ба эътидол овардани алоқа, васлкунӣ ва фаъолсозӣ

7-iii) (Ҳуҷайраҳои ибтидоии CTL ва NK) Дегранулятсия ва куштори ҳуҷайраҳои ҳадаф

8) Қатъи тамос

Аз ин схема маълум мешавад, ки фарқи калони байни IS -и аз ҷониби CTL таъсисёфта аз ҷониби Т.Ҳ ҳуҷайраҳо давомнокии умумии раванд ва такроршавандагии фаврии он мебошад. Тамосҳои CTL зуд мебошанд (барои зуд нест кардани ҳуҷайраҳои мавриди ҳадаф) ва CTLҳо метавонанд дар тӯли муддати кӯтоҳ IS-и сершуморро бо ҳуҷайраҳои мавриди ҳадаф таъсис диҳанд. Баръакс, Т.Ҳ ҳуҷайраҳо ИС-и тӯлонӣ таъсис медиҳанд ва пас аз фаъол кардани дуруст IS-и пайдарпайро ташкил намекунанд.

Дар бахшҳои минбаъда мо консепсияҳои пайдошавандаеро, ки ба ҳар яке аз ин рӯйдодҳои фазои-вақтӣ дахл доранд, таҳия хоҳем кард.

Алоқаҳои ҷустуҷӯӣ

Алоқаҳои иктишофӣ тавассути таъсири мутақобилаи пасти байни лигандҳо ва ретсепторҳо миёнаравӣ карда мешаванд. Омили асосӣ ин гликокаликс мебошад, ки мутақобилаи репрессивии аз заряд вобаста ба APC ва ҳуҷайраи Т-ро муқаррар мекунад (дар 8 баррасӣ шудааст). Алоқаҳои иловагӣ бо таъсири мутақобилаи вобаста ба гликозилятсия, аффиниати паст ба миён меоянд, масалан. тавассути галектинҳо. Масалан, галектинҳо молекулаҳои TCR -ро бо аффинияти паст мепайванданд, аз ин рӯ TCR 9 -ро фаъол намекунад. Молекулаҳои антигени MHC бо галектин бомуваффақият рақобат мекунанд, то фаъолсозии TCR/CD3 ва ремоделизатсияи минбаъдаи ситоскелет ва фаъолсозии транскрипсияро ба вуҷуд оранд (нигаред ба поён). Ресепторҳои химокин инчунин дар ташаккул ва мӯътадилсозии минбаъдаи алоқаҳои аввала иштирок мекунанд ва дар ДМ ҷойгир мешаванд. Функсияҳои эҳтимолии ретсепторҳои chemokine дар ин минтақаи зерҳуҷайраҳо эҳтимол дорад, ки ко-стимуляция, ҷалби ҳуҷайраҳо, такмил додани полимеризатсияи актин ва ғайраро дар бар гиранд. 10. Дигар алоқаҳои тадқиқотӣ аз таъсири мушаххаси сафеда-протеин вобастаанд, масалан. LFA-1 (αЛ.β2) (APC) бо ICAM-3 (ҳуҷайраи Т) 11 ва LFA-3 (APC) бо CD2 (ҳуҷайраи Т). LFA-1 бо ICAM-3 дар ҳолати мутобиқати пасти наздикӣ 12 ҳамкорӣ мекунад. Ба ин монанд, LFA-3 бо CD2 бо аффинияти пасти 13 мутақобила мекунад, гарчанде ки гликокалицҳо эҳтимолан ба ҳамкориҳои онҳо ба таври стерикӣ 14 халал мерасонанд. Ин алоқаҳо имкон медиҳанд, ки ҳамкориҳои муваққатии TCR бо MHC-и пептид бор карда шаванд. Агар чунин таъсири мутақобила ба қадри кофӣ наздикӣ дошта бошад, он қувваҳои бозгардонандаи байни гликокалитсҳоро мағлуб мекунад, агар не, бозгардонӣ бартарӣ дорад ва иртиботи бесамар байни ҳуҷайраи Т-и номувофиқ ва APC ҳал карда мешавад.

Лигасияи TCR ва сигнализатсияи аввалия

Ҳамкории бомуваффақияти комплекси TCR/CD3 бо MHC-и пептидӣ сигнализатсияро оғоз мекунад. Қайд кардан муҳим аст, ки хеле ками ҳамкориҳои TCR-MHC барои фаъолсозии фаъолкунии ҳуҷайраҳои Т 15 кофӣ мебошанд. Бознигариҳои охирин нуқтаи назари кунуниро дар бораи сигнализатсияи TCR/CD3 16,17 тавсиф кардаанд. Дар ин ҷо, мо ба якчанд ҷанбаҳои ҳатмии TCR ва сигнализатсияи аввала, ки хоси ташаккули ИС мебошанд ва боқимондаи равандро шакл медиҳанд, тамаркуз хоҳем кард.

Ҷалби самараноки TCR ба иммобилизатсия ва кластерсозии он дар минтақаи тамос мусоидат мекунад 18. Ин қисман тавассути ҳамкории он бо MHC дар APC миёнаравӣ карда мешавад, ки ҳаракати эҳтимолии паҳлӯии TCR -ро ба қисми мутақобилаи мембранаи плазмавии Т -ҳуҷайра бо APC маҳдуд мекунад. Бо вуҷуди ин, маҷмӯи TCR/CD3 назар ба пешгӯии модели паҳншавии озод дар қабати нимҳамвории 8, ки механизми иловагии иммобилизатсия ва агрегатсияро пешгӯӣ карда буд, нисбатан бехаракат ва гурӯҳбандтар ба назар мерасад. Механизми муҳим ассотсиатсияи комплекси TCR/CD3 бо кортекси актин 19,20 мебошад. Таҳқиқоти охирин нишон дод, ки молекулаҳои ҷудошудаи TCR/CD3 ҷараёни актинро дар зери онҳо тағир медиҳанд, ки аз таъсири мутақобилаи ҳатмии байни TCR ва актини кортикалӣ 21, ки барои сигнализатсияи устувори вобаста ба TCR 22 муҳиманд, ишора мекунанд. Чунин таъсири мутақобила мустақим нест, балки ба ҷалби созгорҳои актин вобаста аст, масалан. № 23.

Мавзӯи дигари муҳим андозаи кластер мебошад. Ҳатто пеш аз ҳамкории онҳо бо MHC, далелҳои кластерҳои хурди (нанозизатсияшудаи) TCR мавҷуданд. Ин нанокластерҳо дар саросари мембранаи плазмаи Т-ҳуҷайра 24 пайваста тавлид мешаванд ва дар маркази алоқа муҳоҷират ва муттаҳид шуда, сохторҳои миқёси микрониро ташкил медиҳанд, ки онҳоро люстерҳои марказии S upra m olekular A ctivation C (cSMACs) меноманд (Расми 1, боло) 25, ки ҷузъҳои сигнализатсияро мутамарказ мекунанд (дар 26 баррасӣ шудааст) ва инчунин молекулаҳое, ки дар ҳавасмандкунии муштарак иштирок мекунанд, масалан CD28 27. Механизми муттаҳидшавӣ низ номаълум аст, аммо он инчунин аз актин ва ligation TCR 28 вобаста аст. Тавсифи имконпазир афзоиши афзояндаи наздикии гомотипии TCR, ҳамбастагии актинро дар бар мегирад, ки нанокластерҳои TCR -ро "мекашанд" ё тағирот дар андоза/мавқеи нанокластерҳои мембрана дар асоси тағирот дар таркиби минтақавии мембранаи плазма. Принсипҳои васлшавии фазои-вақтии чунин сохторҳо норавшан боқӣ мемонанд, асосан аз сабаби фарқиятҳо вобаста ба намуди ҳуҷайраҳои Т ва APC. Умуман, ҳуҷайраҳои Т, ки ҳолати баландтари фаъолкунии базалӣ доранд (масалан, ҳуҷайраҳои лейкемии Т ё ҳуҷайраҳои Т хотира), нисбат ба ҳуҷайраҳои Т -и ором ва соддалавҳона кластерҳои калонро ташкил медиҳанд. Дар охирин, кластерҳои TCR/CD3 аксар вақт дар минтақаи тамос байни ҳуҷайраи Т ва APC 29,30 хурд ва пароканда мемонанд. Тафовут метавонад ба ифодаи ҷузъҳои иловагӣ дар ҳуҷайраҳои фаъолшуда дахл дошта бошад, ки кластеризатсияи TCR/CD3-ро дар ҳуҷайраҳои қаблан фаъолшуда мусоидат ё осон мекунанд ва/ё сигналҳои аз TCR/CD3 баровардашуда дар ҳуҷайраҳои қаблан фаъолшуда шадидтаранд. заминаи фаъолсозии баландтар.

Расми 1. Ҳодисаҳои асосӣ ҳангоми ташаккули синапси иммунӣ.

Боло, диаграмма пайвастшавии ҳуҷайраи Т (аз чап) ба ҳуҷайраи антиген пешниҳодкунанда (APC) (аз рост) ва ташаккули барвақти доменҳои дискретӣ, кластери марказии фаъолсозии супрамолекулярӣ (cSMAC) (сурх), ки дорои ретсептори ҳуҷайраи Т (TCR) мебошад, нишон медиҳад. )/Протеинҳои мураккаб ва сигнализатсияи CD3 ва SMAC периферӣ (pSMAC) (кабуд), ки интегринҳо ва сафедаҳои адаптери онҳоро нишон медиҳанд. Сутуни чапи поён, ҳодисаҳо дар ташаккули синапси T helper (TH) бо APC касбӣ, аз ҷумла ҷамъшавии F-актин (боло, бо сурх) ва дар паҳлӯи дастгоҳи секретор (сабз) ва центросомаи микротюбула-равонкунанда (поён, дар сиёҳ), ки дар натиҷа секрецияи поляризатсияшудаи экзосомаҳо (сфераҳои дурахшон-сабз) ва секрецияҳои ғайриқутбӣ ситокинҳо (ситораҳо) ба вуҷуд меоянд. Сутуни рости поёни, ҳодисаҳо дар синапси CD8+ T (CTL), аз ҷумла ҷамъшавии F-актин ва ташаккули домени секретор бо ҳузури актини заиф (боло) ва љойгиршавии аппарати секреторї (бунафш) ва центросомаи микронайчањо (поён, бо сиёҳ), дар натиҷа секрецияи хеле поляризатсияшудаи зарраҳои литикӣ, ки ҳуҷайраи ҳадафро мекушанд.

Муносибатҳои мутақобила

Сигналҳои аз дарун вобаста ба TCR тавсеаи конформативии integrin LFA-1-ро ба вуҷуд меоранд, ки имкон медиҳад ҳамкории он бо APAM-ифодашудаи ICAM-1 (баррасӣ дар 31). Ин раванд ба сигнализатсияи дарун-берун монанд аст, ки интегринҳоро ҳангоми экстравазатсия 32 фаъол мекунад ва он боиси пайвастагии устувор байни APC ва ҳуҷайраи Т мегардад.

Сигналҳои TCR, ки миёнаравии трансфаъолкунии LFA-1-ро миёнаравӣ мекунанд, аз якчанд схемаҳои адаптер мегузаранд, аз ҷумла Rap1-RapL-RIAM ва SLP-76/ADAP/SKAP (Расми 2). Rap1 як GTPase-и хурди Ras аст, ки аз ҷониби RasGEFs, ки аз ҷониби TCR ба вуҷуд омадааст, фаъол карда мешавад, масалан. CalDAG-1. Rap1 фаъол бо RapL ва RIAM маҷмааеро ташкил медиҳад, ки талинро ба мембранаи плазма 33 равона мекунад, ки дар он ба васеъшавии конформатсияи LFA-1 34 мусоидат мекунад. SLP-76/ADAP/SKAP-55 ба эффектори TCR LAT пайваст шуда, ассотсиатсияи онҳоро ба RIAM ба вуҷуд меорад ва ба ин васила дар таҳвили талин ба интегрин 35 иштирок мекунад.

Боз як молекулаи муҳим барои фаъолсозии дарун берун аз LFA-1 тавассути TCR киндлин-3 мебошад. Мутацияҳои Kindlin-3 шакли шадиди норасоии масуниятро ба вуҷуд меоранд, ки L eukocyte A dhesion D eficiency (LAD)-III 36,37 ном дорад. Ҳуҷайраҳои LAD-III Т ба таври дуруст муҳоҷират намекунанд ва бинобар вайроншавии адгезияи миёнаравии LFA-1 38 суст фаъол мешаванд. Ду механизми имконпазир барои тавзеҳ додани нақши kindlin-3 дар транзаксияи LFA-1 мавҷуданд. Як механизм постулятсия мекунад, ки киндин-3 фаъолсозии дарунии LFA-1-ро тавассути пайвастани бевосита ба домени цитоплазмавии β ба вуҷуд меорад. Механизми дигар нишон медиҳад, ки киндлин-3 метавонад ба пайвастшавии талин ё таъсири он ба тавсеаи конформатсияи LFA-1 мусоидат кунад (дар 39 баррасӣ шудааст). Ҷалби киндин-3 ба LFA-1 эҳтимолан бо ҳамкории он бо ADAP миёнаравӣ карда мешавад, ба мисли тромбоцитҳои интегрин αIIBβ3 40 (Расми 2).

Тасвири 2. Трансактиватсияи ресепторҳои T ҳуҷайраи LFA-1.

Диаграмма таъсироти асосии мутақобилаеро, ки дар ресепторҳои ҳуҷайраи Т (TCR) вобаста ба актин ва иммобилизатсияи интегрин дар синапсҳои иммунӣ (IS), аз ҷумла модулҳои сигнализатсия, ки дар трансактиватсияи LFA-1 иштирок мекунанд, тасвир мекунад. Диаграмма ба нақши SLP-76/ADAP/SKAP-55 дар ҷалби киндин-3 ва RIAM дар наздикии интегрин ва нақши Rap/RapL/RIAM дар пешбурди ассотсиатсия бо занҷири β аз LFA-1 тамаркуз мекунад димер.

LFA-1 интегрини бартаридоштаест, ки дар таъсири мутақобилаи ТҲ ҳуҷайраҳо бо APC. Он инчунин барои ташаккули IS байни CTL ва ҳуҷайраҳои ҳадаф муҳим аст. Бо вуҷуди ин, аз эҳтимол дур нест, ки ҳар як ҳуҷайраи мақсаднок ICAM-1-ро ифода кунад, бинобар ин, интегринҳои иловагӣ метавонанд дар ташаккули ИС иштирок кунанд. Таҳқиқоти қаблӣ нақшҳои эҳтимолиро барои VLA-4 тавсиф кардаанд (α4β1) ва VLA-5 (α5β1) дар IS (дар 41 баррасӣ шудааст), аммо лигандҳои онҳо ва вазифаҳои зиёдатӣ/беназири онҳо нисбат ба LFA-1 норӯшан боқӣ мемонанд. Аз ҷиҳати фазоӣ, интегринҳо дар тамоми минтақаи тамоси ҳуҷайраи Т ва APC ҷойгир мешаванд. Дар ҳуҷайраҳои фаъолшуда (масалан, ҳуҷайраҳои лейкемикии клоникии лейкемикии Т-и антигенӣ) интегринҳо дар канори берунии минтақаи тамос ҷойгир шуда, SMAC-и канории (pSMAC) муайян мекунанд (Расми 1, боло).

Бозсозии Актин дар ДОИШ

Сигналҳои беруна, ки аз TCR ва интегринҳо сарчашма мегиранд, полимеризатсия ва кластеризатсияро дар ҳуҷайраи Т мусоидат мекунанд: интерфейси APC (Расми 1). Тавре ки дар боло муҳокима кардем, ҷамъшавии актин барои гурӯҳбандии TCR ва интегринҳо асос буда, ҳалқаи мусбати бозгашти мусбатро ташкил медиҳад. TCR/CD3 ва интегринҳо тавассути якчанд роҳҳо полимеризатсияи актинро ба вуҷуд меоранд. Роҳи асосии полимеризатсияи актин тавассути TCR аз GTPase Rac1 хурд вобаста аст. TCR якчанд REC GEF -ро фаъол мекунад, аз ҷумла Vav1 42 ва Tiam1 43. Rac ҷамъшавии шохаҳои актинҳоро тавассути фаъол кардани як комплекси бисёрмолекулавӣ, ки WAVE (Scar), HSP300, ABL2, SRA1 ва NAP1-ро дар бар мегирад, мусоидат мекунад. Ин маҷмӯа бо комплекси Arp2/3 алоқаманд аст, ки полимеризатсияи актинро ба вуҷуд меорад, тавре ки дар ҷои 44 баррасӣ шудааст. Протеини синдроми Вискотт-Алдрих (WASP) як протеини марбут ба WAVE мебошад, ки инчунин полимеризатсияи актини вобаста ба Arp2 / 3-ро дар поёноби TCR ба вуҷуд меорад, аммо он аз ҷониби GTPase хурди Cdc42 45 фаъол карда мешавад.

Саҳми дигар механизмҳои полимеризатсияи актин ба ҷамъомади актин дар минтақаи тамос бо APC камтар возеҳ аст. Дар марҳилаҳои аввали ташаккули ИС танзимгарони молекулавии ҷамъшавии актинҳо, масалан. ADF/cofilin, дар азнавсозии динамикӣ ва ҷамъшавии актин дар минтақаи тамос иштирок мекунанд. Масалан, кам шудани функсияи ADF/cofilin дар ҳуҷайраҳои Т ҷамъшавии актинро дар IS 46 афзоиш медиҳад. Форминҳо, масалан. mDia, нуклеаторҳои охири сарбаста мебошанд, ки тавассути як домен ба филаменти актини напӯшида пайваст мешаванд ва ба профилини бо G-актин боршуда тавассути дигар пайваст мешаванд ва ба ин васила интиқоли G-актинро аз профилин ба канори торик катализ мекунанд. Ҳуҷайраҳои Т-и норасоии mDia фаъол мешаванд ва ба таври нокифоя муҳоҷират мекунанд 47. Ниҳоят, маҷмӯи Arp2/3, ки полимеризатсияи актрини дендритиро дар ламеллиподиумҳои ҳуҷайраҳои муҳоҷиркунанда 48 ядро ​​мекунад, инчунин дар ташаккули ламеллаҳои актин дар ИШ иштирок мекунад, гарчанде ки актини шаклҳои гуногун метавонад дар ИД дар сурати набудани Arp2/3 ҷамъ шавад 49.

Ҷамъшавии актин инчунин бо функсияи сафедаҳои актин, ки дар пайванди салибии он иштирок мекунанд, танзим карда мешавад. Масалан, α-актинин ва филамин дар IS ҷамъ мешаванд ва барои фаъолсозии дурусти ҳуҷайраҳои Т дар ҷавоб ба MHC-и пур аз антиген 50,51 лозиманд. Бояд қайд кард, ки ин ду пайвандгари салибҳои актин низ мустақиман ба думи ситоплазмии β интегринҳои 52,53 мепайванданд (Расми 2), аз ин рӯ онҳо вазифаи дугонаро иҷро мекунанд, ки ба ҷамъшавии актин ва интегрин дар синапс мусоидат мекунанд. Дигар пайвасткунакҳо, масалан. миозини ғайримушакӣ II (NMII), инчунин дар ташаккули синапсҳои самаранок иштирок мекунанд. Аммо, нақши NMII дар ташаккули ИШ баҳсбарангез аст. Баъзе тадқиқотҳо нишон доданд, ки NMII ба кластеркунии TCR ба cSMAC 54,55 таъсир мерасонад, эҳтимол аз сабаби вайрон шудани ҷараёни вобаста ба актин аз TCR ба самти тамос 56, аммо таҳқиқоти дигар иштироки ҳадди ақали ин молекула дар ташаккули IS 57 , 58. Тафовут байни ин таҳқиқот эҳтимол дар намуди ҳуҷайраҳои Т ва APC истифода мешавад. NMII метавонад тавассути танзими механикаи интерфейси тамосии ҳуҷайраи Т ва APC нақши иловагӣ бозад. Дар робита ба ин, тағирот ба сахтии сатҳи APC (ва ҷилавгирӣ аз NMII) ба фаъолсозии ҳуҷайраҳои Т таъсир мерасонад 59, ки нишон медиҳад, ки механикаи сатҳи интерфейс низ дар раванд нақш мебозад.

Поляризатсияи аппарати секреторӣ ва центросома

TCR ва сигнализатсияи интегрин ба тақсимоти назарраси ҷузъҳои ҳуҷайра дар ҳуҷайраи Т мусоидат мекунад, махсусан тақсимоти дастгоҳи секреторӣ (центросома ва Голҷӣ, ки ба наздикӣ дар 60 баррасӣ шудаанд) ва мошинҳое, ки дар тавлиди весикулаҳои берун аз ҳуҷайра 61 иштирок мекунанд, ба минтақаи тамос бо APC (Расми 1, ҳарду сутун). Тафовути асосӣ аз синапсҳои нейронӣ дар он аст, ки дастгоҳи секретории APC ба ҳуҷайраи пас аз синаптикӣ (ҳуҷайраи Т) поляризатсия намекунад. Ин як ҳодисаи муҳим дар ин раванд аст, ки аксар вақт ҳамчун аломати камолоти IS истифода мешавад. Он ба фаъол шудани муҳаррикҳои микротюбула вобаста аст, масалан. динейн, ки центросома ва унсурҳои секретории алоқамандро ба минтақаи сигнализатсия "меғелонад". Ин раванд дар дигар ҷойҳо ба таври муфассал баррасӣ шудааст 62–64. Дар ИС, ки дар байни CTL ва ҳуҷайраҳои ҳадаф ташаккул ёфтааст, ин поляризатсия лизиси зуд ва мушаххаси ҳуҷайраи мавриди ҳадафро таъмин мекунад (Расми 1, сутуни рости поёни ва ду фасли навбатӣ). Далели асосӣ барои шарҳ додани поляризатсияи дастгоҳи секреторӣ дар Т.Ҳ ҳуҷайраҳо ба наздикӣ бо кашфи интиқоли яктарафаи экзосомаҳои дорои микроРНК аз Т ба вуҷуд омадаанд.Ҳ ҳуҷайра ба APC 65 (Расми 1, сутуни поёни чап), ки метавонад ба ҳолати фаъолсозии APC таъсир расонад ва вобаста ба микроРНКҳои дар экзосома мавҷудбуда фаъолшавии функсионалӣ ё анергияи APC-ро ба вуҷуд орад.

Ташаккули домени секретор дар синапси CTL

Ҷамъшавии актин дар ИС фаъолсозии ибтидоии ҳуҷайраи Т -ро тавассути иммобилизатсияи ретсепторҳое, ки дар тамос бо APC иштирок мекунанд ва сигнализатсияи маҳаллисозишударо нигоҳ медорад, мусоидат мекунад. Бо вуҷуди ин, он инчунин як монеаи стерикӣ барои секрецияи поляризатсияшуда мебошад. Дар аввали солҳои 2000 -ум, гурӯҳи Гриффитс тозакунии як қисми актини марказиро дар камолоти ситотоксикии ИС тавсиф кард (Расми 1, сутуни рост). Чунин минтақа, ки камтар аз актин дорад, ба маҳалли гранзимаи дохили ҳуҷайра 66 рост меояд ва нишон медиҳад, ки минтақаи тозакунии актин ҳамчун як дарвоза амал кардааст, ки секретсияи муассир ба сӯи ҳуҷайраи мавриди ҳадафро фароҳам овардааст. Бо вуҷуди ин, таҳқиқоти охирин нишон доданд, ки сӯрохиҳои хеле хурд дар актини кортикалӣ метавонанд барои интиқоли самараноки весикул 67,68 кифоя бошанд. Механизми тозакунии актин дар синапси ситотоксикӣ норӯшан боқӣ мемонад. Тадқиқоти охирин нишон медиҳад, ки коронан 1А миёнарави асосии ремоделизатсия ва тозакунии актин дар минтақаи тамос барои ташаккули домени секреторӣ 69 мебошад. Саҳми дигар миёнаравҳои актини деполимеризатсия, масалан. cofilin, пешниҳод шудааст, аммо мустақиман намоиш дода нашудааст 70. Ин сенария маънои онро дорад, ки сигнали деполимеризатсия аз ретсепторҳое, ки дар тарафи CTL-и ИС ҷойгир шудаанд, бармеояд. Имконияти ҷолиб, ки ҳанӯз санҷида нашудааст, дар он аст, ки гранулаҳои секреторӣ мустақиман актинро дар ДС деполимеризатсия карда, дар рӯи худ омилҳои азнавсозии актинро дар бар мегиранд.

Куштани ҳуҷайраҳои ҳадаф/Фаъолсозии ҳуҷайраҳои Т

Дар сурати ҳуҷайраҳои мақсадноки пешакӣ алоқаманд бо CTL, ки дорои антигени MHC-I мебошанд, қадамҳои минбаъдаи ин раванд секрецияи весикулаҳои гранзим ва перфоринро барои куштани ҳуҷайраи мавриди ҳадаф дар бар мегиранд (Расми 1, сутуни рости поёни) . Ин ба таври муфассал дар ҷои дигар 71–73 баррасӣ шудааст. Пеш аз он, CTL-ҳои соддалавҳ ҳангоми пайваст шудан бо DC-ҳои баркамол бо антигенҳои мувофиқи MHC-I дар тамос бо организми дуввумии лимфоидҳо (SLOs) аз приминг (яъне ифодаи ферментҳои литикӣ ва бори онҳо ба дастгоҳи секретор) мегузаранд. Ҷарроҳии мустақим танҳо вақте рух медиҳад, ки а) патоген мустақиман DC-ро сироят мекунад ва фаъол мекунад ва б) ҳуҷайраи бо патоген сироятёфта (ё ҳуҷайраи варамҳо) мустақиман ба SLO муҳоҷират мекунад. Муҳим он аст, ки таъсиси IS дар байни CTL-ҳои соддалавҳона ва DC-ҳои беқувват боиси таҳаммулпазирии салибҳо мегардад, яъне натавонистани CTL ба таври дуруст фаъол шавад 74. Эҳтимол ин як механизми муҳими таҳаммулпазирӣ дар саркашӣ аз варамҳо мебошад.

Аз тарафи дигар, Т.Ҳ-Тамосҳои APC як барномаи транскрипсияро ба вуҷуд меоранд, ки боиси фаъол шудани TҲ, аз ҷумла ифодаи аломатҳои фаъолсозӣ, масалан. CD69 ва CD25 ва секретсияи ситокинҳо, масалан. IFN-γ ва IL-2 (Расми 1, сутуни чапи поёни). Вазифаи асосии ин цитокинҳо эҷод кардани муҳити фаъолкунандаи дигар ҳуҷайраҳои масуният ба таври паракрин мебошад. Дар макони сироят, ин цитокинҳо дигар ҳуҷайраҳои эффекториро, хусусан макрофагҳое, ки дар тоза кардани патогенҳо, CTLs ва ҳуҷайраҳои NK иштирок мекунанд, фаъол мекунанд.

Молекулаҳои иловагие, ки тавассути таъсиси ИС ба вуҷуд омадаанд, миёнаравҳои паҳншавии ҳуҷайраҳои поёноби NF-AT, AP1 ва NF-kB (дар 75 баррасӣ шудаанд), инчунин ретсепторҳое, ки дар муҳоҷирати ҳуҷайраи фаъол ба макони илтиҳобӣ алоқаманданд, дохил мешаванд. CCR5 76.

Қатъи IS

Сигналҳои мушаххасе, ки ба қатъи ДО мусоидат мекунанд, равшан нест. Дар мавриди IS аз CTL бо ҳуҷайраҳои мавриди ҳадаф, номзади возеҳи мусоидат ба қатъи тамос ин флип-флопи мембранаи плазмаи ҳуҷайраи ҳадаф аз ҳисоби таъсири ферментҳои литикии аз ҷониби CTL ҷудошуда мебошад. Дар чунин механизм, CTL фосфатидилсерин, анексин V ё дигар ҷузъҳои варақаи ботинии мембранаи плазмаи ҳуҷайраи мақсаднокро эътироф мекунад. Дар ҳолати содда CTL ё Т.Ҳ ҳуҷайраҳо, механизм камтар равшан аст, аммо эҳтимолан тамомшавии раванди такрории TCR дар тӯли давраи тӯлонии ҳавасмандкунӣ 77 мебошад. Муҳим он аст, ки молекулаҳои сигнализатсия, ки дар ташаккул ва фаъолияти IS иштирок мекунанд, масалан. PKCtheta инчунин дар вайроншавии синапс иштирок мекунанд, ки механизми эҳтимолии азнавсозии барвақтии IS 78 -ро ташкил медиҳанд.


Фаъолсозии ҳуҷайраҳои Т-ҳуҷайра

Ҳуҷайраҳои Т дар ҳуҷайра тавлид мешаванд Т.hymus ва барномарезӣ шудаанд, ки барои як зарраҳои мушаххаси хориҷӣ (антиген) хос бошанд. Пас аз тарк кардани тимус, онҳо дар тамоми бадан гардиш мекунанд, то он даме ки антигени худро дар рӯи он шинохтанд ҳуҷайраҳои муаррифии антиген (APCs). Дар Ресепторҳои ҳуҷайраҳои Т (TCR) дар ҳарду CD4 + ҳуҷайраҳои ёрирасони Т ва CD8 + ҳуҷайраҳои цитотоксикии Т ба антиген мепайвандад, зеро он дар сохторе, ки комплекси MHC ном дорад, дар сатҳи APC нигоҳ дошта мешавад. Ин ба фаъолсозии ибтидоии ҳуҷайраҳои Т мусоидат мекунад. Сипас молекулаҳои CD4 ва CD8 ба молекулаи MHC пайваст мешаванд ва тамоми сохторро устувор мекунанд. Ин пайванди ибтидоӣ байни ҳуҷайраи Т, ки барои як антиген хос аст ва антиген-MHC, ки он мувофиқ аст, тамоми вокунишро ба ҳаракат медарорад. Ин одатан дар узвҳои дуюмдараҷаи лимфоид сурат мегирад.

(Қарз дода шудааст: Shutterstock - Хуан Гертнер)
Расми 1. Муносибати байни ҳуҷайраҳои Т ва ҳуҷайраҳои дендритӣ

Илова бар TCR пайвастан ба MHC-и антиген, ҳарду ҳуҷайраҳои ёрирасони Т ва ҳуҷайраҳои цитотоксикии Т барои фаъол шудан ва вокуниш ба таҳдид як қатор сигналҳои дуюмдараҷаро талаб мекунанд. Дар мавриди ёрирасон Т -ҳуҷайраҳо, аввалинашонро инҳо таъмин мекунанд CD28. This molecule on the T cell binds to one of two molecules on the APC – B7.1 (CD80) ё B7.2 (CD86) – and initiates T-cell proliferation.

This process leads to the production of many millions of T cells that recognise the antigen. In order to control the response, stimulation of CD28 by B7 induces the production of CTLA-4 (CD152). This molecule competes with CD28 for B7 and so reduces activation signals to the T cell and winds down the immune response. Cytotoxic T cells are less reliant on CD28 for activation but do require signals from other co-stimulatory molecules such as CD70 and 4-1BB (CD137).

T cells must recognise foreign antigen strongly and specifically to mount an effective immune response and those that do are given survival signals by several molecules, including ICOS, 4-1BB ва OX40. These molecules are found on the T-cell surface and are stimulated by their respective ligands which are typically found on APCs. Unlike CD28 and the TCR, ICOS, OX40 and 4-1BB are not constitutively expressed on T cells. Likewise, their respective ligands are only expressed on APCs following pathogen recognition. This is important because it ensures T cells are only activated by APCs which have encountered a pathogen and responded. Interaction of the TCR with peptide-MHC in the absence of co-stimulation switches the T cells off, so they do not respond inappropriately.

Расми 2. Schematic of early T cell activation. The T cell encounters a dendritic cell (DC) bearing its cognate peptide in an MHC molecule, and binds the peptide-MHC though CD3 and CD4 or 8. Subsequently, co-stimulation occurs through DC-bound CD86, CD80, OX40L and 4-1BBL. This induces full activation and effector function in the T cell.

Signal Three

Once the T cell has received a specific antigen signal and a general signal two, it receives more instructions in the form of cytokines. These determine which type of responder the cell will become – in the case of helper T cells, it will push them into Th1 type (cells exposed to the cytokine IL-12), Th2 (IL-4), or IL-17 (IL-6, IL-23). Each one of these cells performs a specific task in the tissue and in developing further immune responses.

The resulting cell population moves out to the site of the infection or inflammation in order to deal with the pathogen. Other cells present at the tissue site of inflammation– such as neutrophils, mast cells, and epithelial cells – can also release cytokines, chemokines, short peptides and other molecules which induce further activation and proliferation of the T cells.


T Cell Remodeling During Adhesion and Diapedesis

Function blocking antibodies and other pharmacologic and genetic approaches have been instrumental for the elucidation of the above cascade and the identification of an ever-growing list of chemoattractant, adhesion, and signaling molecules that participate in trafficking (55). More recently, high-resolution live-cell fluorescence imaging has begun to reveal new subcellular dynamic behaviors that underlie the orchestrated process of lymphocyte diapedesis. As noted above, initial arrest of T cells on endothelium is followed by dramatic cytoskeletal rearrangements leading to rapid spreading and polarization, with the prominent appearance of a trailing uropod and a leading edge lamellipodia that promote lateral migration over the endothelium.

It has become recognized that during spreading and lateral migration, lymphocytes generate discrete actin-rich micron-scale projections that extend in the direction orthogonal to the plane of migration (42, 56�) (Figure 2). These cylindrically shaped structures, termed invadosome-like protrusions [ILPs related to podosomes and invadopodia found in other cells types (59)], protrude from the bottom of the T cells, exerting mechanical forces against the surface of the endothelium. This drives extremely close cell�ll contacts that lead to sharp indentations in the endothelium (termed “podo-prints”) (56) (Figure 2). ILPs are enriched in, and functionally require, LFA-1, the actin regulatory proteins WASp and HS1 (a hematopoietic homolog of cortactin) and src kinase (42). As T cells migrate, they continuously extend and retract clusters of ILPs against the endothelium that rapidly turnover (life-times of 縠 s). In this way, lymphocytes effectively probe or “palpate” the local biomechanical properties (e.g., stiffness) of the endothelial substrate as they move over it (Figure 2).

Figure 2. Dynamic remodeling of lymphocytes and endothelium during diapedesis (A𠄼). Schematic shows lymphocyte (green) and EC (blue) dynamics during T cell lateral migration over, and transcellular diapedesis across, the endothelium. (A𠄼) Successive time points at intervals of 縰� s. Dynamic insertion (ߠ.2𠄱 μm in depth) and retraction of multiple actin-rich lymphocyte invadosome-like protrusions (ILPs) into the apical surface of the endothelium occurs during lateral migration (A𠄼). Once a location of sufficiently low endothelial resistance has been identified (tenertaxis), an ILP progressively extends several micrometers in depth, ultimately breaching the endothelium transcellularly (C). Also shown is the “transmigratory cup” structure (asterisks), which consists of vertical endothelial microvilli-like projections (rich in F-actin red, ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1, and JAM-1) that surround the periphery of adherent lymphocytes (B𠄽). Electron micrograph of a T cell (green) extending multiple ILP (red asterisks) into the surface of two endothelial cells (EC1, EC2 blue) near an intact junction in order to probe for a site to initiate diapedesis (i.e., breach the endothelial barrier) (60).

Such 𠇋iomechanical scanning” facilitates the stochastic identification of regions of endothelial surface that are sufficiently tenuous to allow ILPs to progressively extend and formally breach the endothelial barrier and thereby initiate diapedesis (56, 60). Thus, lymphocytes seem to employ ILPs in an active process of seeking out the path-of-least-physical-resistance for egress into (or out of) the tissue (termed “tenertaxis” from the latin tener, soft) (60). Lymphocytes deficient in WASp [i.e., as is found in patients with the genetic immune-deficiency known as Wiskott𠄺ldrich syndrome (WAS)] spread and laterally migrate normally but fail to form ILPs, which effectively results in defective tenertaxis that in turn leads to inefficient diapedesis (56).

Additionally, investigations have shown that the extremely intimate cell�ll contacts (which are normally opposed by formidable electrostatic and steric repulsion forces inherent in the cell glycocalyx) that are driven by ILPs allow lymphocytes to detect discrete pools of chemokine that are held close to the endothelial plasma membrane (61). Thus, lymphocyte ILPs may function both for biomechanical and biochemical probing of the endothelial surface (as discussed further below). Of note, lymphocyte ILPs have been widely evidenced ultrastructurally дар зинда in virtually all lymphocyte𠄾ndothelial interaction settings (e.g., bone marrow, thymus, HEVs, SLOs, and diverse inflamed tissues) including both intravasation and extravasation events (14, 16, 21, 22, 54, 62�). Thus, ILPs may represent a broadly relevant sensory organelle that lymphocytes use to continuously probe their local cellular environment as they traffic.


Муҳокима

Our results clarify the mechanisms underlying the immunogenicity of the HLA-A2-restricted HA-1 mHag, T-cell recognition of which is thought to mediate potent alloreactive T-cell immune responses following SCT. In doing so, we outline the molecular basis of 2 major mechanisms governing mHag immunogenicity that are likely to have more general applicability.

Proteasomal digestion analyses indicated that proteasomal generation of the HA-1 nonamer was unlikely to be influenced by the nature of the amino acid at P3. Interestingly, the HA-1 nonamer was generated only by the constitutive proteasome and not the immuno-proteasome. HA-1 is expressed in dendritic cells and it has been suggested that this presentation is critical in generation of primary HA-1-specific T cell responses in vivo (24). The chemotherapy regimens used for allogeneic SCT conditioning are associated with an inflammatory response that plays an important role in induction of alloreactive responses (25). As such, the immunoproteasome might have been expected to play an important role in HA-1-specific immunity, but our results indicate that constitutive generation in host tissue may be a critical determinant.

TAP transport was also broadly similar for the VLH/R peptides, whereas MHC association and TCR recognition discriminated the variants. We show that although the His>Arg change is not at a primary anchor residue position, it dramatically reduced the stability and affinity of pMHC association but did not eliminate binding completely. Comparison with other studies suggests this reduced affinity may be sufficient for cell-surface presentation (16, 17, 22), but it would be expected to result in substantially lower cell-surface density of VLR relative to VLH in the steady state, which would likely impact on relative immunogenicity. In contrast, despite the presence of a suboptimal C-terminal anchor residue, the affinity of the VLH variant is similar to that of other immunogenic epitopes, including those presented at >100 copies per cell (17). Consequently, our data permit a revised interpretation of HA-1 mHag immunogenicity, in which the VLR variant can bind MHC but has a greatly reduced cell-surface presentation, rendering it severely “immunorecessive” in comparison to the immunodominant VLH peptide. This interpretation is consistent with the lack of documented immunogencity of the VLR variant, but highlights the possibility that the VLR peptide is presented in the thymus of HA-1 R individuals.

Consistent with the idea that the VLR variant may be presented in the thymus of homozygous HA-1 R donors, our results show that HA-1-specific T cells induced after DLI during a curative GvL response can discriminate very efficiently between VLH and VLR HA-1 variants directly on the basis of their TCR. Discrimination of highly similar mHag variants presented at the cell surface by the TCR is a mechanism postulated to underlie responses to many minor mHags (13–15), but our data provides the first direct evidence for this in a naturally occurring mHag. Although an obvious caveat is that our results relate to a single T-cell clone (KP7), 3 observations suggest these properties are shared by TCRs expressed by other HA-1-specific T cells. First, the KP7 TCR Vβ region is identical to other clones of the same specificity (26, 27), suggesting similar modes of TCR/pMHC interaction. Second, other HA-1-specific T cells also fail to recognize VLR, even when pulsed onto the cell surface, consistent with the properties of KP7. Also, the pattern of reactivity to alanine-substituted variants exhibited by the KP7 TCR in direct-binding experiments is broadly similar to that of other HA-1-specific T-cell clones in cellular assays, consistent with a similar mode of TCR/MHC recognition (28). However, we cannot exclude the possibility that instead of resulting from central tolerance effects, discrimination of VLH from VLR variants by the KP7 TCR reflects a relatively conserved mode of VLH recognition that fortuitously depends on amino acid variation at P3 (26, 27). Either way, our results provide direct evidence that naturally generated mHag-specific T cells can discriminate absolutely between single amino acid mHag variants via the TCR.

Our study also clarifies key structural mechanisms affecting mHag presentation and recognition. In particular, structural data and thermal stability measurements suggest the drastic effect of the P3 change on MHC affinity is related to its role as a secondary anchor in the D pocket, whereby the His-3 side chain is tolerated and the lengthy Arg is likely to result in steric and electrostatic clashes with surrounding residues. Similarly dramatic changes in pMHC affinity have been noted previously, but based on alterations in primary anchor residues (29). However, the finding that secondary anchor alterations can be as drastic is important, as other peptide positions can act as secondary anchor residues for HLA-A2, implying there may be many alternative routes by which single amino acid changes in mHags can disrupt pMHC interaction. Clearly, the context in which such changes take place is likely to be very important, and it is notable that the C-terminal HA-1 Ala is a relatively uncommon primary anchor residue (21) that forms limited interactions with the F pocket, suggesting suboptimal energetic stabilization. In such a context, secondary anchor residue interactions are likely to assume particular significance.

The structural mechanisms that permit TCR discrimination of single amino acid mHag variants have previously remained unclear, and our results shed light on these. Crucially, the polymorphic His-3 side chain is located directly adjacent to a region of the peptide (comprising Asp-4 and Asp-5) that is energetically extremely important for TCR binding. However, our results argue against the side chain playing a critical direct role in TCR recognition, because the H3A mutant is recognized with a similar affinity by the KP7 TCR. Instead, they suggest the mechanism of discrimination for KP7 involves the Arg variant actively disrupting TCR interaction, possibly by altering the conformation in the adjacent energetically important peptide region, or alternatively by introducing steric or electrostatic clashes with CDR loops. It is possible that for other mHags, TCR discrimination involves direct interactions with the variant amino acid. Relevant to both mechanisms is the position of the amino acid change. The fact that the P3 side chain is oriented toward the central section of the peptide, a region that provides the most direct contacts for TCRs, is important.

Our results should facilitate therapeutic targeting of mHags by providing a molecular basis for understanding mHag immunogenicity and recognition. In particular, they improve understanding of HA-1, a target of vaccination (9), and also gene-transfer approaches aiming to boost GvL responses (10). In this regard, they are consistent with therapeutic strategies targeting VLH but not VLR, which is unlikely to be immunogenic in its native form at the cell surface. However, because our results highlight poor anchor residue interactions at the HA-1 C terminus, vaccination approaches may benefit from immunization with C-terminal anchor-modified HA-1 peptides to enhance responses to HA-1 H , or even conceivably to induce responses to the HA-1 R form. In addition, because discrimination of VLH from VLR peptides is observed to be intrinsic to the KP7 TCR, TCR transfer approaches with such reagents would be expected to retain this property. Secondly, they suggest that factors affecting the expression of constitutive vs. immuno-proteasome components are likely to impact upon responses to HA-1. Finally, they provide the first information on TCR/mHag-MHC interactions. In comparison to TCR/MHC interactions involving viral peptides, which relate primarily to T cells from the memory pool, HA-1 interactions with the KP7 TCR are relatively unstable and of low affinity. Because the stability of TCR/MHC interaction is a key factor both in productive immune synapse formation and in enabling transition to the memory compartment (30), these properties could adversely influence the effectiveness or longevity of HA-1-specific T-cell responses. Potentially, affinity modification of mHag-specific TCRs, such as KP7 in the context of gene transfer approaches, could overcome such difficulties.


Хулоса

The immunological synapse provides strong potential mechanisms for the establishment and maintenance of a latent HIV reservoir. The immunological synapse can dictate functionality of T cells through expression of a multitude of cytokines and cofactors. In the context of an HIV-infected T cell, this means that components of the immune synapse may be able to facilitate latency as well as active infection. In addition, the observation of asymmetric cell division in response to T-cell stimulation by the immune synapse provides a potential mechanism by which HIV infection can be maintained in a latent state, while at the same time producing progeny that actively express HIV virus. As the precise mechanisms of HIV latency establishment and maintenance become clearer, interventions that disrupt specific components of the immunological synapse may represent the final step in the process of HIV eradication.


Видеоро тамошо кунед: ҲОҶИ МИРЗО АҚИҚА ЧИСТ ВА ТАРЗИ ДУРУСТУ ШАРТҲОИ ОН ДАР ИСЛОМ (Ноябр 2022).