Маълумот

Чаро сулфанамид афзоиши риккетсияро манъ намекунад?

Чаро сулфанамид афзоиши риккетсияро манъ намекунад?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Сульфаниламид доруи зиддимикробист, чаро он ба афзоиши бемории риккетсия таъсир намерасонад?


Сульфаниламидҳо рақобатпазир фермент дигидроптероат синтазро, ки дар роҳи синтези тетрагидрофолат дар аксари бактерияҳо иштирок мекунад, бозмедоранд. Риккетсия ин ҳадафи ферментро надорад ва аз ин рӯ ба антибиотик муқовимати табиӣ дорад. Азбаски тетрагидрофолат як таркиби муҳим аст, чунин мешуморанд, ки Риккетсия дорои як раванди алтернативии ферментативӣ мебошад, ки ба сулфаниламидҳо тобовар нест ё бактерияҳо ин пайвастагиро (ё прекурсорҳои бевоситаи онро) аз муҳити худ ба даст меоранд.


richettsiae гени фолП надорад, ки синтазаи дигидроптероатро рамзгузорӣ мекунад ва folA, ки ферментҳои дигидрофолатредуктазаро рамзгузорӣ мекунад. Ин нишон медиҳад, ки richetsiae ҳадафи сульфониламидҳо надорад. аз ин рӯ, сулфаниламидҳо барои пешгирии афзоиши он бесамаранд ва аз ин рӯ, агар дода шаванд, метавонанд боиси афзоиши фавт ва беморӣ гардад.

истинод: http:escholarship.org


Микроорганизмҳо: Таърих ва манъкунӣ

Вақте ки тахмин мезаданд, ки бемориҳои сироятӣ аз микроорганизмҳо ба вуҷуд меоянд, усулҳои стерилизатсия, безараргардонӣ ва санитарӣ дар амалияи ҳаррӯза қабул карда шуданд. Дар аввали асри нуздаҳум, беморхонаҳо биноҳои ифлос буданд, ки дар он беморон дар тахтаҳо, ки дар рӯи замин паҳн шуда буданд, ҷамъ шуда буданд, аз ҳад зиёд ҷамъ шуда, дар ҳамон катҳо мемурданд ва мемурданд.

Ҷарроҳон дар тан куртаи сиёҳ бо риштаи катон пӯшида буданд, ки дар гирди тугмаи куртааш печонда шуда буд, ки он ҳамчун маводи дӯзандагӣ истифода мешуд. Скальпели ӯ, ки ба ҷайби синааш пайваста буд, давра ба давра барои буридан истифода мешуд ва дар пошнаи мӯза тез карда мешуд.

Духтурон ҳангоми чирк ва хун олуда шудан дастҳои худро шустанд. Остини куртаро ба қафо ғелонда буданд, то вайрон нашавад, зеро дар он рӯзҳо дар беморхона ин шароити номусоиди гигиенӣ ҳукмфармо буд.

Дар ин аср Луи Пастер (1863) омад, ки исбот кард, ки микробҳо боиси бемориҳо мешаванд. Роберт Кох (1865) бисёр бемориҳои микробиро тавсиф карда, микробҳои ангезандаро дар фарҳанги тоза ҷудо кардааст. Баъдтар, Листер (1867) дар ҷарроҳӣ ба сифати дезинфексия истифода бурдани кислотаи карболии моеъро ҷонибдорӣ кард.

Дар амалияи акушерӣ ва гинекологӣ шустани даст пеш аз таваллуд ва амалиёт ҳатмӣ карда шуд. Амалияи антисептикӣ ва безараргардонӣ аз соли 1867 оғоз ёфт. Наполеон Бонапарт фармон дод, ки барои лашкарҳояш ғизои беҳтар пешкаш кунад.

Барои итоат кардан ба фармони ӯ, олими фаронсавӣ Николас Аппер равандеро таҳия кард, ки онро “Иштаҳо”, ки буғ, гармӣ ва фишорро дар бар мегирад, ба монанди дар автоклавкунӣ - ин принсип ҳатто ҳоло дар усули муосири стерилизатсия дар ҳар як беморхона қабул карда шудааст.

Баъдтар Пастер усули санҷидани вайроншавии пиворо бо ҳарорати 50 ° -60 ° C дар тӯли якчанд дақиқа таҳрик дод ва онро бо номи “Пастеризатсия”, ки дар амалияи ҳаррӯзаи мо истифода мешавад, яъне пастеризатсияи шир.

Кох васоити фарҳангиро бо усули гармии фосилавӣ ва 100 ° C безарар гардонд. Tyndall тағир дода, усулро такмил дод ва онро ҳамчун & # 8220 номидТинделизатсия“.

Дар соли 1880, Пастер як автоклави миниатюрии барвақт ба монанди печи фишори муосир сохтааст. Соли 1890, бори аввал дар ҷаҳон як автоклав дар беморхонаи шаҳри Рочестер, Ню Йорк насб карда шуд. Маълум аст, ки микроорганизмҳо (ҳам зараровар ва ҳам безарар) табиати ҳамаҷониба доранд.

Бактерияҳои патогенӣ (зараровар), махсусан дар ҷарроҳӣ, муҳити ҷарроҳӣ, беморхона ва саломатии аҳолӣ бояд нобуд ё пурра нест карда шаванд. Ин тартибро ҳамшираи касбии ботаҷриба тавассути истифодаи оқилонаи донишҳои микробиологияи ҳамширагӣ дар амалияи тиббӣ ва ҳамширагӣ анҷом дода метавонад.

Дар лабораторияи бактериологӣ асосан фарҳангҳои тозае, ки дар муҳити ғизоӣ парвариш карда мешаванд, баррасӣ карда мешаванд.

Аз ин рӯ, дар лабораторияи ташхисӣ усулҳои дезинфексия ва стерилизатсия, ки барои фарҳангҳои тоза тарғиб карда мешуданд, риоя карда мешуданд, дар ҳоле ки дар амалияи ҳамширагӣ вазъиятҳо аз лаборатория фарқ мекунанд, аз ин рӯ ҳамшираи ботаҷрибаи касбӣ бояд бо фарҳангҳои омехта мубориза барад, масалан, шаклҳои тобовар ва шаклҳои растании микроорганизмҳое, ки дар бофтаҳо, экссудатҳо, ихроҷҳо, луоб, чирк, хун зиндагӣ мекунанд, Аз ин рӯ, ҳамшираи оқил ва ботаҷриба пас аз арзёбии ҳар як вазъ бояд андешаи худро амалӣ кунад, то усулҳои беҳтарини нест кардан, безараргардонӣ, пешгирӣ ё пурра нест кардани микроорганизмҳои патогениро қабул кунад .

Инҳо беҳтарин равандҳои имконпазир мебошанд:

(а) Гузаронидани моеъҳо аз филтри хеле хубе, ки бактерияҳоро нигоҳ медорад

(б) центрифуга бо суръати баланд.

(а) Ҳарорати паст (яхи хушк)

(б) хушккунӣ (раванди хушккунӣ)

(в) омезиши ҳарорати паст ва хушкшавӣ,

$D) Фишори баланди осмотикӣ (намакоб)

$E) Моддаҳои кимиёвӣ ва доруҳои микробиостатикӣ

(i) рангҳо-эозин, кабуди метиленӣ, бунафшаи булӯр

(ii) Агентҳои кимиёвӣ - сульфаниламид, антисептикҳо.

(а) гармии хушк (танӯр дар ҳавои гарм) тар (автоклав)

(б) Агентҳои кимиёвӣ (дезинфексияҳо)

(в) радиатсия (рентген, ултрабунафш)

(г) агентҳои механикӣ (майда кардан).

Моҳияти микроорганизмҳо: агентҳои зиддимикробӣ:

Агенти зиддимикробӣ як кимиёвист, ки афзоишро бозмедорад ва боиси марги организмҳо мегардад.

Агентҳоро метавон ба таври зерин гурӯҳбандӣ кард:

1. Агар ин модда танҳо боиси қатъ шудани афзоиши микроорганизмҳо гардад, ки ҳангоми хориҷ кардани кимиёвӣ баръакс мешавад. Он агенти статикӣ номида мешавад, агар модда бактерияҳоро мекушад, онро агенти сидалӣ меноманд. Агар консентратсияи он зиёд шавад, агенти статикӣ метавонад сидал шавад. Дезинфексияҳо таъсири цидалӣ доранд, дар ҳоле ки агентҳои химиотерапевтӣ дар консентратсияи истифодашуда аксар вақт статикӣ мебошанд.

2. Агентҳое, ки ба бактерияҳо таъсир мерасонанд, бактериостатикӣ ё бактерицидӣ мебошанд, онҳое, ки ба занбурӯғҳо таъсир мерасонанд, занбӯруғҳо-статикӣ ё фунгицидҳо мебошанд.

3. Дар амал агентҳои химиотерапевтиро фарқ кардан мумкин аст.

(a) Дезинфексияҳо моддаҳои кимиёвӣ мебошанд, ки барои нест кардани организмҳои эҳтимолан сирояткунанда, ки одатан дар объектҳои беҷон, рӯи замин, об ва ғайра мавҷуданд, истифода мешаванд. Онҳо ҳангоми тамоси мустақим бо одам барои одам заҳролуд мешаванд.

(б) Антисептикҳо (дезинфексияҳои ҳалим) агентҳои нисбатан заҳролуд ва безараркунанда мебошанд, ки метавонанд барои татбиқи мубрами рӯи рӯи бадан барои куштан ё пешгирии микроорганизмҳои патогенӣ истифода шаванд.

(в) Агенти химиотерапевтӣ моддаҳои кимиёвӣ мебошанд, ки барои пешгирӣ ё куштани бактерияҳое, ки аллакай дар бофтаҳои бадан ҷойгир шудаанд ва барои мақсадҳои табобатӣ дар табобати сироятҳои микробҳо истифода мешаванд.

Агентҳои химиотерапевтӣ бояд дар консентратсияе амал кунанд, ки онро бофтаҳои мизбон таҳаммул карда метавонанд ва аз ин рӯ, онҳо бояд нисбат ба ҳуҷайраҳои мизбон барои микроорганизмҳо заҳролудшавии интихобӣ дошта бошанд.

Аз ҳама васеъ истифодашавандаи кимиётерапевтҳо антибиотикҳо мебошанд, ки агентҳои зиддимикробӣ, ки аз ҷониби микроорганизмҳо истеҳсол мешаванд, табиатан пайдо мешаванд. Гурӯҳҳои маъмултарини истеҳсолкунандагони антибиотикҳо актиномицетҳо ва занбӯруғҳо мебошанд.

Кашфи сульфаниламидҳо дар соли 1935 аз ҷониби кимиёгари олмонӣ Дмагк бо он оғоз шуд, ки ранги сурх, Prontosil қодир аст сирояти Streptococcus pyogenesро пешгирӣ кунад, худи Пронтосил ба стрептококкҳо дар in vitro таъсире надошт, аммо барои самаранок буданаш он бояд бошад. дар ҳайвон ба сулфаниламид тақсим мешавад. Худи сулфаниламид дар вояи заҳролуд самаранок аст.

Бо иваз кардани гурӯҳҳои гуногуни органикӣ (бо гурӯҳи R дар формулаи зер нишон дода шудааст). Масалан, илова кардани гурӯҳҳои пиридин сулфиридин, тиазол сулфатиазол ва ғайра дод. Бо ин роҳ, ҳазорҳо ҳосилаҳои бо номи сульфаниламид истеҳсол карда шуданд ва бисёре аз онҳо агентҳои муассири зиддимикробӣ мебошанд.

Аз сабаби таҳияи антибиотикҳои нав, нисбатан ками сулфаниламидҳо истифодаи амалии табобатӣ пайдо кардаанд. Мушоҳида шудааст, ки хамиртуруш ва экстрактҳои гӯшт хосияти бартараф кардани таъсири ингибитории сульфаниламидҳоро ба бактерияҳо дар vitro доранд. Сульфаниламид “мухолиф” дар иқтибосҳо ҷудо карда шуда, нишон дода шудааст, ки кислотаи бензойи (p) -амино (PABA) аст.

Инчунин нишон дода шуд, ки PABA метаболити муҳим дар ҳама организмҳост ва аз ҷониби онҳо ба кислотаи дигидрофолий ва баъд ба кислотаи тетрагидрофолиӣ табдил ёфт, ки ҳамчун кофактор дар реаксия ба синтези кислотаҳои нуклеинӣ ва сафедаҳое, ки барои афзоиши ҳуҷайраҳо заруранд, амал мекунанд.

Муайян карда шуд, ки сульфаниламидҳо марҳилаи якуми синтези кислотаи дигидрофолитро аз кислотаи пара-аминобензойӣ бозмедоранд. Ин дору, триметоприм, ки дертар кашф ва ба дору ворид карда шуда буд, табдил додани кислотаи дигидрофолиро ба кислотаи тетрагидрофоликӣ бозмедорад.

Хулоса:

Азбаски кислотаи б-бензой ва сулфанамид сохторҳои шабеҳи химиявӣ доранд (Расми 85.1), байни сулфаниламид ва PABA барои макони фаъол дар рӯи фермент, ки табдили PABA ба кислотаи дигидрофолиро оғоз мекунад, рақобат вуҷуд дорад. Барои ҷилавгирӣ аз табдили як молекулаи PABA ба кислотаи фолий, миқдори зиёди молекулаҳои сулфаниламидҳо дар пешгирии рақобат лозим аст (расми 85.2).

Антибиотикҳо, ки синтези девори ҳуҷайраро боздоранд:

Мукоептиди деворҳои ҳуҷайраҳои бактериявӣ барои қувваи механикии онҳо масъул аст. Агар синтези мукопептид манъ карда шавад, дар ҳоле ки синтези дигар ҷузъҳои ҳуҷайра идома меёбад, пас интизор шудан мумкин аст, ки ҳуҷайра дар муҳити осмотикии муқаррарӣ зуд лизис мешавад. Пенициллин табдили нуклеотиди мураккабро (дифосфати уридин УДП-Н-ацетил мурамини пентапептид) ба мукопептид бозмедорад (Расми 85.3).

Пенициллинро Александр Флеминг соли 1922 кашф кардааст.

Антибиотикҳое, ки ба синтези сафеда таъсир мерасонанд:

Як қатор антибиотикҳо (стрептомицин, канамицин, тетрациклинҳо, эритромицин ва пуромицин) маълуманд, ки синтези сафедаро бозмедоранд. Стрептомицин, ки Ваксман кашф кардааст, аввалин антибиотик буд, ки пас аз пенициллин ба таври клиникӣ ҷорӣ карда шуд.

Антибиотикҳое, ки ба синтези кислотаи нуклеин таъсир мерасонанд:

Теъдоди ками антибиотикҳо тоб оварда, фаъолияти кислотаҳои нуклеинро тағир медиҳанд, гарчанде ки онҳо барои истифодаи табобатӣ заҳролуд мебошанд. Синтези кислотаи рибонуклеинӣ (РНК) аз ҷониби Актиномицин пешгирӣ карда мешавад, зеро он бо кислотаи дукаратаи дезоксирибонуклеинӣ (ДНК) комплекс ба вуҷуд меорад, аммо на бо ДНК-и якқатор, аммо дар консентратсияи баланд синтези ДНК монеъ мешавад.

Аз тарафи дигар, митомицин риштаҳои иловагии ДНК-ро мепайвандад, ки дар натиҷа синтези ДНК халалдор мешавад.

Амали антибиотикҳо дар мембранаи цитоплазмавӣ:

Полимиксин дар мембранаи цитоплазмӣ ҳамчун пайвасткунандаи шустушӯйи катионӣ ба мембрана амал мекунад, дар натиҷа хосиятҳои нимноқил гум мешаванд ва миёнаравҳои вазнини пасти молекулавӣ ва коферментҳо ба муҳити атроф мегузаранд, ки боиси марги бактерияҳо мегардад. Полимиксинро бо эҳтиёт истифода бурдан лозим аст, зеро он инчунин бо мембранаи ҳуҷайраҳои мизбон пайваст мешавад.

Манбаи антибиотикҳо:

Баръакси сульфанамидҳои синтетикӣ, аксари антибиотикҳо ҳангоми афзоиши микроорганизмҳои муайян (Streptomyces, Bacillus, Penicillium, Aspergillus) дар муҳити фарҳангӣ истеҳсол карда мешаванд. Антибиотикҳои нав, ки дар наботот ва ҳайвонот, хушкӣ ва баҳрӣ мавҷуданд.

Истеҳсоли антибиотикҳо:

Организми дилхоҳи тавлидкунандаи антибиотик дар зарфи калони муҳити моеъи мувофиқ барои муддати пешакӣ парвариш карда мешавад. Пас аз он фарҳанг центрифугал карда мешавад ва барои нест кардани микроорганизмҳо филтр карда мешавад. Моеъи филтршуда, ки дорои антибиотик аст, пас аз раванди тозакунӣ ва консентратсия гузаронида мешавад.

Дар тӯли тӯлонӣ онҳо кристаллҳои антибиотикҳои холисро ба даст меоранд, ки пас аз он барои покӣ, безурётӣ санҷида мешаванд ва сипас бастабандӣ ва тақсим карда мешаванд.

Синфҳои антибиотикҳо:

Антибиотикҳоро метавон ба таври зерин гурӯҳбандӣ кард:

(Пенициллин, Стрептомицин, Бацитрацин, Полимиксин В) якҷоя истифода бурдан мумкин аст, онҳо одатан синергетикӣ буда, ҳеҷ гоҳ мухолиф нестанд. Масалан, вақте ки пенициллин ва стрептомицин якҷоя мешаванд, онҳо дар эндокардит арзишманданд. Комбинат нисбат ба маблағи ҳарду самараноктар аст.

(Тетрациклинҳо, Хлорамфеникол, Эритромицин, Карбомицин, Неомицин, Олеандромицин, Новобиоцин) на антагонистӣ ва на синергетикӣ мебошанд. Ин баъзан дар якҷоягӣ бо антибиотикҳои гурӯҳи аввал хуб кор мекунад. Ин гурӯҳи дуюм одатан аз “ иборат астнамуди спектри васеъ“.

Бисёр дигар антибиотикҳои васеъ мавҷуданд. Ҷавоби маъмулӣ ба терапияи антибиотикҳо ва муқовимати антибиотикҳо ё зудии доруҳо ду хусусияти муҳими организмҳо мебошанд.


Фаҳмонед, ки чӣ тавр ҳар як бактерияро бе зарар ба ҳуҷайраҳои инсон бозмедорад.

Кашфи антибиотик Пенициллин дар солҳои 20 -ум ба таърихи инсоният таъсири бузург гузошт. Он на танҳо табобатро барои сироятҳои бактериявие, ки як вақтҳо марговар буданд, фароҳам овард, балки он инчунин ба кашфи антибиотикҳои нав ба давраи тиллоӣ оварда расонд. Манфиати бузурги ин доруҳо дар он аст, ки антибиотикҳо афзоиши ҳуҷайраҳои бактериявиро бозмедоранд ё онҳоро мустақиман мекушанд, аммо дар маҷмӯъ, ба ҳуҷайраҳои эукариотӣ зарар намерасонанд.

Ба ҳарду саволҳои зерин ҷавоб диҳед:

  1. Бо назардошти рӯйхати зерини антибиотикҳо ва ҳадафҳои онҳо, шарҳ диҳед, ки чӣ тавр ҳар як бактерияро бе зарар ба ҳуҷайраҳои инсон бозмедорад. Таҳлили худро ба фарқиятҳои байни ҳуҷайраҳои эукариотӣ ва прокариотӣ асос диҳед.
  2. Бо назардошти ҳадафҳои ин антибиотикҳо, шарҳ диҳед, ки чаро онҳо барои табобати сирояти вирусӣ муфид нахоҳанд буд.

Инро хонед, то фаҳмиши худро дар бораи фарқиятҳои байни ҳуҷайраҳои прокариотӣ ва эукариотӣ афзоиш диҳед: Антибиотикҳо чӣ гуна ҳуҷайраҳои бактерияҳоро мекушанд, аммо ҳуҷайраҳои одамиро не?

Муқоисаи хусусиятҳои бактериявӣ ва вирусиро дар ин ҷо бубинед: Тафовут байни бактерияҳо ва вирусҳо.


Зуҳуроти клиникӣ

Одатан, беморони гирифтори Rocky Mountain табларзаи доғдорро бо табларза, дарди шадид ва миалгия нишон медиҳанд (67). Доғи макулопапулӣ аломати хосест, ки одатан бо табларзаи доғи Рокки Маун алоқаманд аст. Он дар 90% беморон пайдо мешавад, одатан дар байни рӯзҳои 3 то 5, аммо баъзан пас аз 6 ё зиёда рӯзи беморӣ. Танҳо 49% дар 3 рӯзи аввали беморӣ мавҷудияти доғҳо доранд, ки метавонад ташхиси клиникиро ба таъхир андозад, вақте ки беморон дар аввали беморӣ ба ёрии тиббӣ муроҷиат мекунанд. Доғи маъмулӣ аз гиреҳҳо ва буғумҳо сар мешавад ва ба наздикӣ паҳн мешавад, аммо мумкин аст дар аввал дар танаи он қайд карда шавад. Ҷалби кафи дастҳо ва пойҳо як кашфи дер аст, ки дар 36-82%рух медиҳад. Некрозҳои пӯст ва гангренаи рақамҳо ва узвҳо метавонанд дар ҳолатҳои вазнини табларзаи доғдор дар Рокки кӯҳӣ инкишоф ёбанд (78). Эсхарҳо дар макони газидани кина тавсиф карда шудаанд, аммо ин бозёфти бениҳоят нодир аст (11, 137). Баъзеҳо, дар якҷоягӣ бо норасоии глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа, курси пурраи 5 ё камтар рӯз доранд, ки бе ягон бемулоҳизае ё доғе, ки зуд ба экхимозҳои калон муттаҳид мешавад [138].

Одатан дар аввали курс, аломатҳои меъдаю рӯда, аз ҷумла дилбеҳузурӣ, қайкунӣ ва анорексия намоёнанд ва эҳтимолан аз ҷиҳати ташхис печида мешаванд (67, 87). Аломатҳои барҷастаи меъдаву рӯда метавонанд ҳатто ба шиками ҷарроҳӣ тақлид кунанд.

Дарди сар аксар вақт шадид аст. Дигар зуҳуроти неврологӣ ба монанди карҳои муваққатӣ, фотофобия ва менингизмус менингоэнцефалитро нишон медиҳанд. Дар ҳақиқат, таҳлили моеъи мағзи сар (CSF) дар сеяки беморон плеоцитозро (лимфоцитӣ ё полиморфонуклеарӣ) нишон медиҳад. Консентратсияи баланди сафедаи CSF низ дар сеяки он пайдо мешавад, аммо гипогликорахия танҳо дар 8% беморон пайдо мешавад [74]. Оқибатҳои неврологӣ метавонанд аз энцефалопатия, атаксия, нобиноӣ ва вайроншавии рафтор иборат бошанд (18, 59). Ин мушкилот бештар дар онҳое рух медиҳанд, ки ҳолати шадиди вайроншудаи шуурро аз сар мегузаронанд. Онҳо дар онҳое, ки табобати саривақтии зиддимикробӣ мегиранд, камтар кам дучор мешаванд.

Дар як тадқиқот, нокомии гурда (ҳамчун креатинини зардоби зиёда аз 2 мг/дл муайян карда шудааст) тақрибан дар 20% ҳолатҳо пайдо шудааст (32). Зарари шадиди гурда, ки натиҷаи гиповолемия ва азотемияи пререналӣ мебошад, ҳангоми ворид кардани моеъҳои дохиливарданӣ баръакс аст, аммо метавонад ба некрозии шадиди қубурӣ, ки гемодиализро талаб мекунад, пеш равад (16, 139). Ҷалби бисёрсистема сирояти паҳншудаи эндотелиалиро инъикос мекунад, ки ба ҳаёт таҳдид мекунад, ҳамчун омоси шуши ғайрикардиогенӣ, синдроми дистресси роҳи нафас дар калонсолон ва энцефалит бо мусодира ва кома дар ҳолатҳои вазнинтарин.


Пешгирии репликатсияи ДНК бо хинолонҳо

Барои синтези ДНК, транскрипсияи mRNA ва тақсимоти ҳуҷайра 11 – 13 модуляцияи суперкоилинги хромосомӣ тавассути шикастани риштаҳои топоизомераза катализшуда ва реаксияҳои пайвастшавӣ зарур аст. Ин реаксияҳоро синфи синтетикии хинолонҳои зиддимикробӣ, аз ҷумла фторхинолонҳои аз ҷиҳати клиникӣ алоқаманд, ки комплексҳои ДНК-топоизомеразаро ҳадаф қарор медиҳанд, истифода мебаранд 4 , 14 , 15 . Хинолонҳо ҳосилаҳои кислотаи налидиксик мебошанд, ки ҳамчун маҳсулоти иловагии синтези хлорохин (хинин) кашф карда шуда, дар солҳои 1960 барои муолиҷаи сироятҳои рӯдаи пешоб 16 ворид карда шудаанд. Кислотаи налидиксик ва дигар хинолонҳои насли аввал (яъне кислотаи оксолинӣ) аз сабаби заҳролудшавии онҳо имрӯз хеле кам истифода мешаванд 17. Дуввум (яъне ципрофлоксацин), сеюм (яъне левофлоксацин) ва чорум (яъне гемифлоксацин) антибиотикҳои хинолони насли (Ҷадвали 1) дар асоси сохтори кимиёвии онҳо ва фарқиятҳои сифатии он ки чӣ тавр ин доруҳо бактерияҳоро мекушанд, 16, 18 тасниф кардан мумкин аст.

Синфи хинолонҳои зиддимикробӣ ба нигоҳдории топологияи хромосомӣ тавассути ҳадаф додани ДНК гираза (топоизомераза II) ва топоизомераза IV (топоИВ) халал мерасонад, ин ферментҳоро дар марҳилаи ҷудошавии ДНК ба дом меандозад ва пешгирии дубора пайвастани риштаҳои 4, 19, 20 (Расми 1а). Сарфи назар аз шабоҳатҳои умумии функсионалии байни topoIV ва гираза, ҳассосияти ин ҳадафҳо ба антибиотикҳои хинолон дар байни намудҳои бактерияҳо фарқ мекунад 20 (Ҷадвали 1). Масалан, якчанд тадқиқот нишон доданд, ки topoIV ҳадафи асосии хинолонҳо дар бактерияҳои грам-мусбат аст (масалан, Streptococcus pneumoniae 21), дар ҳоле ки гираза ҳадафи асосӣ ва topoIV ҳадафи дуввуми ин доруҳо дар бактерияҳои грам-манфӣ мебошад (масалан, E. coli 13 ва Сӯзок Neisseria 22 ).

а) Антибиотикҳои хинолон ба тағирёбии суперкинги ДНК бо пайвастан ба топоизомеразаи II ё IV халал мерасонанд. Ин ба ташаккули танаффусҳои дуқабата ДНК ва марги ҳуҷайраҳо дар шакли мустақили синтези сафеда ё синтези сафеда оварда мерасонад. б) β-лактамҳо транспептидатсияро тавассути пайвастшавӣ ба PBPҳо дар риштаҳои пептидогликан пухта мешаванд. Камшавии синтези пептидогликан ва зиёдшавии автолизинҳо боиси лизис ва марги ҳуҷайраҳо мегардад. в) Аминогликозидҳо ба зербахши 30S-и рибосома пайваст шуда, боиси нодуруст ворид шудани аминокислотаҳо ба пептидҳои дарозшаванда мегардад. Ин сафедаҳои нодуруст тарҷумашуда метавонанд иштибоҳ кунанд ва ворид кардани сафедаҳои мембранаи нодуруст ба лифофаи ҳуҷайра боиси зиёд шудани истеъмоли маводи мухаддир мегардад, ки дар якҷоягӣ бо афзоиши пайвастагии рибосома бо марги ҳуҷайра алоқаманд аст.

Ҷорӣ кардани танаффусҳои ДНК ва ҳабси репликатсия

Қобилияти антибиотикҳои хинолонӣ барои куштани бактерияҳо вазифаи маҷмӯи устувори мутақобилаест, ки байни ферментҳои топоизомеразаи ба маводи мухаддир пайвастшуда ва ДНК-и шикофташуда 4 ташаккул ёфтааст. Ба таври механикӣ, бар асоси таҳқиқоте, ки мутантҳои ҷудошавии ДНК гиразаи 23 ва топоИВ 24 -ро истифода мебаранд, ки пайвастшавии хинолонро пешгирӣ намекунанд ва инчунин тадқиқоте, ки нишон доданд, ки шикастани ришта метавонад дар ҳузури хинолонҳои 25 ба амал ояд, қабул карда мешавад, ки рахи ДНК пас аз дору ферментро пайваст кардааст. Аз ин рӯ, таъсири холиси табобати хинолон тавлиди танаффусҳои дуқабата ДНК мебошад, ки аз ҷониби топоизомеразаҳои ковалентӣ (аммо баръакс) баста шудаанд, ки вазифаҳои онҳо вайрон шудаанд 26 – 28. Дар натиљаи ташаккули комплекси хинолон-топоизомераза-ДНК, механизми репликатсияи ДНК дар фарќњои басташудаи репликатсия боздошт шуда, боиси монеъ шудани синтези ДНК мегардад, ки дарњол ба бактериостаз ва дар охир марги њуљайрањо 4 мегардад (расми 1а). Бо вуҷуди ин, бояд қайд кард, ки ин таъсирҳо ба репликатсияи ДНК метавонанд бо консентратсияи бактериостатикии хинолонҳо алоқаманд бошанд ва баръакс ҳисобида шаванд 4, 29. Бо вуҷуди ин, бо назардошти он, ки гираза тақрибан дар ҳар 100 килобаза дар баробари хромосомаи 30 паҳн мешавад, заҳролудшавии топоизомеразаҳо аз антибиотикҳои хинолон ва дар натиҷа ташаккули комплексҳои устувор бо ДНК барои ҳуҷайра аз ҷиҳати қобилияти мубориза бурдан оқибатҳои манфии ҷиддӣ доранд. бо зарари ДНК-и маводи мухаддир 31.

Нақши ифодаи сафеда дар марги ҳуҷайраҳои хинолон

Ҷорикунии ДНК-и дуқабата пас аз ҷилавгирӣ аз топоизомераза аз ҷониби хинолонҳо вокуниши стресс ба ДНК-ро (вокуниши SOS) ба вуҷуд меорад, ки дар он RecA бо осеби ДНК фаъол мешавад ва ба худкоршавии протеини репрессории LexA мусоидат мекунад ва боиси ифодаи генҳои SOS-вокуниш мегардад. Ферментҳои таъмири ДНК 32. Ҷолиби диққат аст, ки якчанд таҳқиқот нишон доданд, ки пешгирии индуксияи вокуниши SOS ба тақвияти куштор бо антибиотикҳои хинолонӣ хизмат мекунад (ба истиснои ҳолати насли аввалаи хинолон, кислотаи налидиксик) 8, 33. Пешгирии индуксияи посухи SOS инчунин нишон дод, ки ташаккули мутантҳои ба доруҳо тобоварро бо роҳи бастани индуксияи полимеразаҳои ДНК-и ба иштибоҳ 34, рекомбинатсияи гомологӣ 20 ва интиқоли уфуқии унсурҳои муқовимат ба маводи мухаддир 35, 36 коҳиш медиҳад.

Якҷоя бо тадқиқотҳо нишон медиҳанд, ки табобати якҷоя бо хинолонҳо ва ингибитори синтези сафедаҳо, хлорамфеникол, қобилияти хинолонҳои муайянро барои куштани бактерияҳо бозмедорад 19, 37, ба назар чунин мерасад, ки байни таъсири ибтидоии ташаккули комплекси хинолон-топоизомераза-ДНК робитаи возеҳ вуҷуд дорад. ва вокуниши бактерияҳо (тавассути ифодаи фишори сафедаҳо) ба ин таъсирҳо дар фаъолияти бактерицидии антибиотикҳои хинолон. Масалан, марги ҳуҷайраҳои миёнаравии ROS ба наздикӣ тавассути роҳи вобастагии синтези сафедаҳо 38 ба амал омадааст. Инчунин, нишон дода шудааст, ки токсинҳои бо хромсомалӣ рамзшуда, MazF, дар шароити муайян барои куштори самараноки доруҳои хинолон аз сабаби қобилияти тағир додани карбонилизатсияи сафеда 39, як шакли фишори оксидитивӣ 40 лозим аст.


Саволҳои физиологияи патологӣ

Ин мавод метавонад аз тавзеҳоти қадам ба қадам дар бораи тарзи ҳалли мушкилот ё намунаҳои навиштани дуруст, аз ҷумла истифодаи иқтибосҳо, истинодҳо, библиографияҳо ва форматкунӣ иборат бошад. Ин мавод танҳо бо мақсади омӯзиш ва омӯзиш дастрас карда шудааст - истифодаи нодуруст қатъиян манъ аст.

Боррелия такроршаванда
а) Адгезия: ретсепторҳои PLG -и инсон (ретсепторҳои плазминоген/плазмин), ки дар ҳуҷайраҳои эндотелий мавҷуданд, ба ин организмҳо нигаронида шудаанд.
б) Инвазия: пайвастшавии бактерияҳо ба ретсептори PLG бо фаъолияти дигари муҳими истеҳсоли ферментҳои протеолитикӣ алоқаманд аст. Онҳо қобилияти афзояндаи протеолитикии худро барои шикастани пайвандҳои қатъии эндотелий, мембранаҳои таҳхонавӣ ва оғоз кардани равандҳои патофизиологӣ дар узвҳои зарардида истифода мебаранд.
в) фирори иммунӣ: Ба наздикӣ гузориш дода шуд, ки B. recurrentis липопротеини сатҳи бисёрфунксионалии HcpA -ро ифода мекунад, ки сафедаҳои мизбононро истифода мебарад ва муқовимат ба ҳамлаи иловагӣ ва опсонизатсияро пешниҳод мекунад. Ҳамин HcpA қодир аст, ки потенсиали ҳамла ба бофтаҳои мизбонро афзоиш диҳад. Хусусияти дигари муҳим ин варианти антигенӣ мебошад.
г) Зарари мустақим: боиси табларзаи такрорӣ дар одамон ва ҳайвонот мегардад.
д) Зарари ғайримустақим: Метавонад боиси реаксияи шадиди Яриш-Герксхаймер гардад, ки ин таъсири зудтар баровардани эндотоксинҳои зараровар дар бадан аст, ки ҳангоми куштани бактерияҳо тавассути табобати антибиотик. Ин ҳатто метавонад ба ҳолати марговар оварда расонад.
Боррелия бургдорфери:
а) пайвастшавӣ:
б) ҳуҷум: Дар рӯи ҳуҷайра Borreia burgdorferi сафедаҳои гуногуни сатҳиро ифода мекунад, алалхусус OspA ва OspC. Гумон меравад, ки ин сафедаҳо дар ҳамлаи бомуваффақият ва истиқомат дар дохили организмҳои гуногун нақши ҳалкунанда мебозанд.
в) фирори масуният: ин ҳашаротҳо қодиранд протеин бо номи Salp15 истеҳсол кунанд, ки ҳамчун сафедаи иммуносупрессивӣ кор мекунад. Гумон меравад, ки ин сафеда дар интиқоли бактерияҳо аз вектор ба мизбон иштирок мекунад. Ва он эҳтимолан организмро мепӯшонад ва онро аз антителоҳои мизбон ҳангоми ворид шудан ба система муҳофизат мекунад. Salp15 низ фаъолшавии T-ҳуҷайраро бозмедорад.
Варианти антигении сафедаи рӯизаминӣ, ғайрифаъол кардани системаи комплемент ва пинҳон шудан дар матритсаи берун аз ҳуҷайра.
г) Зарари мустақим: Бемории Лайма бемории асосии алоқаманд аст. Аломатҳои маъмулии ин беморӣ табларза, дарди сар, хастагӣ ва доғи хоси пӯст бо номи эритемаи муҳоҷирон мебошанд.
д) Зарари ғайримустақим: метавонад боиси фалаҷи асаби рӯй, дард, талафоти ҳассос ё сустии мушакҳо гардад.

Пешниҳоди Риккетсия:
а) Пайвастшавӣ: гумон меравад, ки пайвастшавӣ тавассути сафедаҳои мембранаи берунӣ ба амал меояд. Протеини мембранаи берунии OmpA дар раванд иштирок мекунад.
б) воридшавӣ: Ҳангоми пайваст шудан ба мембранаи ҳуҷайраҳои мизбон, риккетсияҳо аз ҷониби ҳуҷайраи мизбон фагоцитоз мешаванд. Риккетсияҳо фагоцитози ҳуҷайраи мизбонро ба вуҷуд меоранд ва ба ҳуҷайраҳое дохил мешаванд, ки одатан заррачаҳоро фагоцитоз намекунанд. Пас аз он ки ҳуҷайраҳои мизбон фагоцитоз мекунанд, риккетсияҳо зуд аз мембранаи фагосома бо фосфолипаза А2 гурехта ба цитоплазма дохил мешаванд.
в) фирори иммунӣ: он қодир аст аз истеҳсоли фермент фосфолипаза А2 аз фагосома гурехта, сипас дар цитоплазма афзояд.
г) Зарари бевосита: боиси доманаи эпидемики мегардад. Аломатҳо ва аломатҳо метавонанд иборат бошанд: • Табларза ва хунуккунӣ, Дарди сар, Нафаскашии тез, Дарди бадан ва мушакҳо ва ғ.
д) Зарари ғайримустақим: метавонад ба одамони гирифтори бемории Брилл-Зинссер дар шароити муайяни вайроншудаи системаи масуният, пирӣ ё беморӣ оварда расонад. Шахсоне ҳастанд, ки дар тӯли солҳо бе нишонаҳо сироят мекунанд, ин шахсон метавонанд дар шароити дар боло зикршуда бемории Брилл-Зинссер дошта бошанд.
Ehrlichia spp.:
а) Адгезия: Эрлихия тавассути эндоцитоз бо миёнаравии ретсептор ба ҳуҷайраи мизбон ворид мешавад. Шаклҳои сироятии берун аз ҳуҷайра бо номи ҷисмҳои элементарӣ, EB ё ҳуҷайраҳои зиччи ядроӣ маълуманд, DC пеш аз ворид шудан бо эндоцитоз ба сатҳи ҳуҷайраҳои ҳадафи мизбон пайваст мешаванд. Ин адгезия бо протеини EtpE миёнаравӣ карда мешавад, ки бо протеини лангаршудаи DNase X пайваст мешавад.
б) Дохилшавӣ: Бо пайвастшавӣ бо мембранаи ҳуҷайра он тавассути эндоцитоз дар дохили ҳуҷайраҳо гирифта мешавад. Дар дохили ҳуҷайра онҳо вакуолҳои бо мембрана басташударо ба вуҷуд меоранд, ки дар он ҷо зинда мемонанд ва такрор мешаванд. Аввал онҳо барои тавлиди ҳуҷайраҳои ретикулятӣ, RB фарқ мекунанд, ки минбаъд бо тақсимшавии бинарӣ тақсим мешаванд ва колонияи калонеро бо номи морула ташкил медиҳанд. Пас аз чанд рӯз онҳо дубора ба ҷисмҳои ибтидоӣ (МБ) ҷудо мешаванд, то озод шаванд ва як давраи нави сироятиро оғоз кунанд.
в) фирори иммунӣ: Эрлихия аз таназзули лизосомалӣ тавассути секрецияи ECH_0825, эффектори T4SS (Навъи системаи секрецияи IV), барои пешгирии апоптоз ва истеҳсоли ROS халос мешавад.
Вакуолҳои дорои Эрлихия макони репликатсияи онҳо дар дохили ҳуҷайра мебошанд, дар ҳоле ки репликатсия онҳо сафедаҳои эффектори T1SS (аз ҷумла TRP32, TRP47, TRP120 ва Ank200) тавлид мекунанд. Ин сафедаҳои эффекторӣ ба онҳо кӯмак мекунанд, ки аз посухҳои иммунии модарзод раҳо шаванд. Дар ҷараёни зинда мондан дар ҳуҷайраҳои мизбон онҳо инчунин роҳҳои муайяни муҳими сигнализатсияи ҳуҷайраҳоро ба мисли JAK/STAT барои пешгирии вокуниши модарзодии иммунитетӣ вайрон мекунанд.
г) Зарари мустақим: Ehrlichia spp. дар одамони сироятёфта доираи васеи аломатҳоро ба монанди табларза, дарди сар, летаргия, лимфаденопатия, спленомегалия, миалгия ва хастагӣ ба вуҷуд меорад. Бузургтарин тақсимоти бактерияҳо асосан дар бофтаҳои дорои ҳуҷайраҳои фаронсавии фагоцитии мононуклеарӣ мушоҳида мешавад.
д) Зарари ғайримустақим: Дигар зуҳурот ба монанди тромбоцитопения, лейкопения ва камхунӣ.

Ин танҳо пешнамоиши ҳалли он аст. Лутфан тугмаи харидро истифода баред, то тамоми ҳалли онро бубинед


Чаро сульфаниламид афзоиши риккетсияро бозмедорад? - Биология

Муҳофизати бактериявӣ аз фагоцитоз

Баъзе бактерияҳои патогенӣ табиатан қодиранд ба ҷузъҳои бактерицидии бофтаҳои мизбон муқовимат кунанд, одатан ҳамчун вазифаи баъзе моликияти сохторӣ. Масалан, капсулаи поли-Д-глутамат аз Bacillus anthracis организмҳоро аз таъсири протеинҳои катионӣ (дефензинҳо) дар зардоб ё фагоситҳо муҳофизат мекунад. Мембранаи берунии бактерияҳои грам-манфӣ монеаи гузаронандагии лизоцим мебошад ва ба воситаи пайвастагиҳои гидрофобӣ ба монанди намакҳои өт дар рӯдаи GI, ки барои бактерияҳо зарароваранд, ворид намешавад. Микобактерияҳои патогенӣ девори ҳуҷайраи муми доранд, ки ба ҳамла ё ҳазми аксари бактерияҳои бофта муқовимат мекунанд. Ва липополисахаридҳои солим (LPS) аз микроорганизмҳои грам-манфӣ метавонанд ҳуҷайраҳоро аз лизиси комплемент ё амали лизоцим муҳофизат кунанд.

Аммо, аксар патогенҳои муваффақ дорои хусусиятҳои иловагии сохторӣ ё биохимиявӣ мебошанд, ки ба онҳо имкон медиҳанд ба муҳофизати ҳуҷайраҳои мизбон бар зидди онҳо, яъне вокунишҳои фагоцитӣ ва иммунӣ муқовимат кунанд. Агар патоген муҳофизати сатҳи мизбонро вайрон кунад, пас он бояд аксуламали фагоситикии мизбонро паси сар кунад, то дар сироят муваффақ шавад.

Қобилияти патогенҳо барои пешгирӣ ё бартараф кардани фагоцитҳо

Микроорганизмҳое, ки ба бофтаҳо ҳуҷум мекунанд, пеш аз ҳама ба фагоцитҳо дучор мешаванд. Бактерияҳое, ки ба осонӣ фагоцитҳоро ҷалб мекунанд ва ба осонӣ ворид мешаванд ва мекушанд, одатан ҳамчун микроорганизмҳо муваффақ нестанд. Баръакси ин, аксари бактерияҳое, ки ҳамчун патогенҳо муваффақанд, то андозае ба фаъолияти фагоцитҳо халал мерасонанд ё бо ягон роҳ аз таваҷҷӯҳи онҳо дурӣ меҷӯянд.

Патогенҳои бактериявӣ стратегияҳои сершумор ва гуногунро барои пешгирӣ кардани фаромадан ва куштани фагоситҳо таҳия кардаанд. Аксарияти онҳо ба бастани як ё якчанд қадамҳои фагоцитоз нигаронида шудаанд ва ба ин васила ин равандро боздоранд. Раванди фагоцитоз дар боби иммунитети модарзод бар зидди микроорганизмҳои бактериявӣ муҳокима карда мешавад.

Пешгирӣ аз тамос бо фагоцитҳо

Бактерияҳо бо чанд роҳ таваҷҷӯҳи фагоцитҳоро пешгирӣ карда метавонанд.

1. Патогенҳо метавонанд ҳамла кунанд ё дар минтақаҳое, ки барои фагоситҳо дастрас нестанд, маҳдуд мешаванд. Баъзе бофтаҳои дохилӣ (масалан, люменҳои ғадудҳо, масона) ва бофтаҳои рӯизаминӣ (масалан, пӯсти шикаста) аз ҷониби фагоситҳо назорат карда намешаванд.

2. Баъзе патогенҳо қодиранд аз иғвоангезии вокуниши илтиҳобӣ пешгирӣ кунед. Бидуни илтиҳоб мизбон наметавонад ба муҳофизати фагоситикӣ тамаркуз кунад.

3. Баъзе бактерияҳо ё маҳсулоти онҳо химотаксиси фагоцитиро бозмедорад. Масалан, стрептолизини стрептококкӣ (ки фагоситҳоро низ мекушад) химотаксиси нейтрофилҳоро ҳатто дар консентратсияи хеле паст пахш мекунад. Фраксияҳои Mycobacterium tuberculosis маълуманд, ки муҳоҷирати лейкоцитҳоро бозмедоранд. Дар Clostridium & oslash токсин инчунин химиотаксиси нейтрофилиро бозмедорад.

4. Баъзе патогенҳо метавонанд сатҳи ҳуҷайраи бактерияҳоро бо ҷузъе пӯшонанд, ки аз ҷониби фагоцитҳои мизбон ва системаи иммунӣ ҳамчун "худ" дида мешавад. Чунин стратегия сатҳи антигениро пинҳон мекунад аз ҳуҷайраи бактерияҳо. Фагоцитҳо ҳангоми тамос бактерияҳоро шинохта наметавонанд ва имкони опсонизатсия бо антителоҳо барои баланд бардоштани фагоцитоз кам карда мешавад. Масалан, патогенӣ Staphylococcus aureus коагулазаи ба ҳуҷайра басташуда ва омили ҷамъшавандаро тавлид мекунад, ки фибринро дар сатҳи бактерияҳо бастааст. Treponema pallidum, агенти сифилис, фибронектинро ба сатҳи он мепайвандад. Стрептококкҳои гурӯҳи А қодиранд, ки капсуларо, ки аз кислотаи гиалуронӣ иборат аст, синтез кунанд. Кислотаи гиалуронӣ моддаи заминӣ (сементи бофтаи) дар бофтаи пайвасткунанда мебошад. Баъзе микроорганизмҳо дар рӯи худ боқимондаҳои кислотаи сиалиро доранд ё метавонанд ҷойгир кунанд, ки опсонизатсияро аз ҷониби ҷузъҳои комплемент пешгирӣ мекунад ва ба шинохти фагоситҳо халал мерасонад.

Пешгирии фарогирии фагоцитҳо

Баъзе бактерияҳо стратегияҳоеро истифода мебаранд, ки агар фагоситҳо бо онҳо тамос гиранд. Many important pathogenic bacteria bear on their surfaces substances that inhibit phagocytic adsorption or engulfment. Clearly it is the bacterial surface that matters. Resistance to phagocytic ingestion is usually due to a component of the bacterial cell surface (cell wall, or fimbriae, or a capsule). Classical examples of antiphagocytic substances on bacterial surfaces include:

1. Polysaccharide capsules of S. pneumoniae, Гемофилҳои зуком, Treponema pallidum ва Klebsiella pneumoniae

2. сафедаи М ва fimbriae of Group A streptococci

3. Surface slime (polysaccharide) produced as a биофилм аз ҷониби Pseudomonas aeruginosa

4. O polysaccharide associated with LPS of E. coli

5. K antigen (acidic polysaccharides) of E. coli or the analogous Vi antigen of Salmonella typhi

6. Cell-bound or soluble Protein A produced by Staphylococcus aureus. Protein A attaches to the Fc region of IgG and blocks the cytophilic (cell-binding) domain of the Ab. Thus, the ability of IgG to act as an opsonic factor is inhibited, and opsonin-mediated ingestion of the bacteria is blocked.

Survival Inside of Cells

Some bacteria survive inside of phagocytes, either neutrophils or macrophages. Bacteria that can resist killing and survive or multiply inside of phagocytes or other cells are considered intracellular parasites. The intracellular environment of a phagocyte may be a protective one, protecting the bacteria during the early stages of infection or until they develop a full complement of virulence factors. The intracellular environment also guards the bacteria against the activities of extracellular bactericides, antibodies, drugs, etc. Some bacteria that are intracellular parasites because they able to invade eucaryotic cells are listed in Table 1.

Table 1. BACTERIAL INTRACELLULAR PATHOGENS

Organism Беморӣ
Mycobacterium tuberculosis Бемории сил
Mycobacterium leprae Leprosy
Listeria monocytogenes Листериоз
Salmonella typhi Typhoid Fever
Shigella dysenteriae Дизентерияи бациллярӣ
Yersinia pestis Вабо
Brucella species
Brucellosis
Legionella pneumophila Пневмония, газаи шуш
Rickettsiae Typhus Rocky Mountain Spotted Fever
Хламидиоз Chlamydia Trachoma

Some intracellular parasites have special genetically-encoded mechanisms to get themselves into host cells that are nonphagocytic. Pathogens such as Yersinia, Листерия, E. coli, Salmonella, Шигелла ва Legionella possess complex machinery for cellular invasion and intracellular survival. These systems involve various types of non-toxin virulence factors. Sometimes these factors are referred to as bacterial invasins. Still other bacteria such as Bordetella pertussis ва Streptococcus pyogenes, have recently been discovered in the intracellular habitat of epithelial cells.

Legionella pneumophila enters mononuclear phagocytes by depositing complement C3b on its surfaces and using that host protein to serve as a ligand for binding to macrophage cell surfaces. After ingestion, the bacteria remain in vacuoles that do not fuse with lysosomes, apparently due to the influence of soluble substances produced by the bacteria.

Салмонелла bacteria possesses an invasin operon (inv A - H) that encodes for factors that regulate their entry into host cells. Mutations in the operon yield organisms that can adhere to target cells without being internalized. This suggests that one or more of the inv proteins stimulates signal transduction in the host cell that results engulfment of the salmonellae. A similar invasin gene in Yersinia is known to encode a protein that both promotes adherence and activates the cytochalasin-dependent engulfment process. This invasin can confer invasive capacity on noninvasive E. coli, and even latex particles.

Intracellular parasites survive inside of phagocytes by virtue of mechanisms which interfere with the bactericidal activities of the host cell. Some of these bacterial mechanisms include:

1. Inhibition of fusion of the phagocytic lysosomes (granules) with the phagosome. The bacteria survive inside of phagosomes because they prevent the discharge of lysosomal contents into the phagosome environment. Specifically, phagolysosome formation is inhibited in the phagocyte. This is the strategy employed by Салмонелла, M. tuberculosis, Legionella and the chlamydiae.

-With M. tuberculosis, bacterial cell wall components (sulfatides) are thought to be released from the phagosome that modify lysosomal membranes to inhibit fusion.

-In Хламидиоз, some element of the bacterial (elementary body) wall appears to modify the membrane of the phagosome in which it is contained.

-In L. pneumophila, as with the chlamydia, some structural feature of the bacterial cell surface, already present at the time of entry (ingestion), appears to modify the membranes of the phagosomes, thus preventing their merger with lysosomal granules. Дар Legionella, it is known that a single gene is responsible for the inhibition of phagosome lysosome fusion.

-In Salmonella typhimurium, the pH that develops in the phagosome after engulfment actually induces bacterial gene products that are essential for their survival in macrophages.

2. Survival inside the phagolysosome. With some intracellular parasites, phagosome-lysosome fusion occurs, but the bacteria are resistant to inhibition and killing by the lysosomal constituents. Also, some extracellular pathogens can resist killing in phagocytes utilizing similar resistance mechanisms. Little is known of how bacteria can resist phagocytic killing within the phagocytic vacuole, but it may be due to the surface components of the bacteria or due to extracellular substances that they produce which interfere with the mechanisms of phagocytic killing. Some examples of how certain bacteria (both intracellular and extracellular pathogens) resist phagocytic killing are given below.

-Mycobacteria (including M. tuberculosis ва Mycobacterium leprae) grow inside phagocytic vacuoles even after extensive fusion with lysosomes. Mycobacteria have a waxy, hydrophobic cell wall containing mycolic acids and other lipids, and are not easily attacked by lysosomal enzymes.

-Cell wall components (LPS?) of Brucella abortus apparently interfere with the intracellular bactericidal mechanisms of phagocytes.

-B. abortus ва Staphylococcus aureus are vigorous catalase and superoxide dismutase producers, which might neutralize the toxic oxygen radicals that are generated by the NADPH oxidase and MPO systems in phagocytes. S. aureus also produces cell-bound pigments (carotenoids) that "quench" singlet oxygen produced in the phagocytic vacuole.

-The outer membrane and capsular components of Gram-negative bacteria (e.g. Салмонелла, Yersinia, Brucella, E. coli) can protect the peptidoglycan layer from the lytic activity of lysozyme.

-Some pathogens (e.g. Салмонелла, E. coli) are known to produce extracellular iron-binding compounds (siderophores) which can extract Fe +++ from lactoferrin (or transferrin) and supply iron to cells for growth.

-Bacillus anthracis resists killing and digestion by means of its capsule which is made up of poly-D-glutamate. The "unnatural" configuration of this polypeptide affords resistance to attack by cationic proteins or conventional proteases and prevents the deposition of complement on the bacterial surface.

Escape from the phagosome. Early escape from the phagosome vacuole is essential for growth and virulence of some intracellular pathogens.

-This is a clever strategy employed by the Rickettsiae. Риккетсия enter host cells in membrane-bound vacuoles (phagosomes) but are free in the cytoplasm a short time later, perhaps in as little as 30 seconds. A bacterial enzyme, phospholipase A, may be responsible for dissolution of the phagosome membrane.

-Listeria monocytogenes relies on several molecules for early lysis of the phagosome to ensure their release into the cytoplasm. These include a pore-forming hemolysin (listeriolysin O) and two forms of phospholipase C. Once in the cytoplasm, Листерия induces its own movement through a remarkable process of host cell actin polymerization and formation of microfilaments within a comet-like tail.

-Shigella also lyses the phagosomal vacuole and induces cytoskeletal actin polymerization for the purpose of intracellular movement and cell to cell spread.

Products of Bacteria that Kill or Damage Phagocytes

One obvious strategy in defense against phagocytosis is direct attack by the bacteria upon the professional phagocytes. Any of the substances that pathogens produce that cause damage to phagocytes have been referred to as aggressins. Most of these are actually extracellular enzymes or toxins that kill phagocytes. Phagocytes may be killed by a pathogen before or after ingestion.

Killing Phagocytes Before Ingestion

Many Gram-positive pathogens, particularly the pyogenic cocci, secrete extracellular substances that kill phagocytes, acting either as enzymes or "pore-formers" that lyse phagocyte membrane. Some of these substances are described as hemolysins or leukocidins because of their lethal action against red blood cells or leukocytes.

-Pathogenic streptococci produce streptolysin. Streptolysin O binds to cholesterol in membranes. The effect on neutrophils is to cause lysosomal granules to explode, releasing their lethal contents into the cell cytoplasm.

-Pathogenic staphylococci produce leukocidin, which also acts on the neutrophil membrane and causes discharge of lysosomal granules.

-Extracellular proteins that inhibit phagocytosis include the Exotoxin A of Pseudomonas aeruginosa which kills macrophages, and the bacterial exotoxins that are adenylate cyclases (e.g. anthrax toxin EF and pertussis toxin AC) which decrease phagocytic activity through disruption of cell equilibrium and consumption of ATP reserves needed for engulfment.

Killing Phagocytes After Ingestion. Some bacteria exert their toxic action on the phagocyte after ingestion has taken place. They may grow in the phagosome and release substances which can pass through the phagosome membrane and cause discharge of lysosomal granules, or they may grow in the phagolysosome and release toxic substances which pass through the phagolysosome membrane to other target sites in the cell. Many bacteria that are the intracellular parasites of macrophages (e.g. Микобактерия, Brucella, Листерия) usually destroy macrophages in the end, but the mechanisms are not completely understood.

Other Antiphagocytic Strategies Used by Bacteria

The foregoing has been a discussion of the most commonly-employed strategies of bacterial defense against phagocytes. Although there are few clear examples, some other antiphagocytic strategies or mechanisms probably exist. For example, a pathogen may have a mechanism to inhibit the production of phagocytes or their release from the bone marrow.


Ғизо

The nutrition of all protozoa is holozoic that is, they require organic materials, which may be particulate or in solution. Amebas engulf particulate food or droplets through a sort of temporary mouth, perform digestion and absorption in a food vacuole, and eject the waste substances. Many protozoa have a permanent mouth, the cytosome or micropore, through which ingested food passes to become enclosed in food vacuoles. Pinocytosis is a method of ingesting nutrient materials whereby fluid is drawn through small, temporary openings in the body wall. The ingested material becomes enclosed within a membrane to form a food vacuole.

Protozoa have metabolic pathways similar to those of higher animals and require the same types of organic and inorganic compounds. In recent years, significant advances have been made in devising chemically defined media for the in vitro cultivation of parasitic protozoa. The resulting organisms are free of various substances that are present in organisms grown in complex media or isolated from a host and which can interfere with immunologic or biochemical studies. Research on the metabolism of parasites is of immediate interest because pathways that are essential for the parasite but not the host are potential targets for antiprotozoal compounds that would block that pathway but be safe for humans. Many antiprotozoal drugs were used empirically long before their mechanism of action was known. The sulfa drugs, which block folate synthesis in malaria parasites, are one example.

The rapid multiplication rate of many parasites increases the chances for mutation hence, changes in virulence, drug susceptibility, and other characteristics may take place. Chloroquine resistance in Plasmodium falciparum and arsenic resistance in Trypanosoma rhodesiense are two examples.

Competition for nutrients is not usually an important factor in pathogenesis because the amounts utilized by parasitic protozoa are relatively small. Some parasites that inhabit the small intestine can significantly interfere with digestion and absorption and affect the nutritional status of the host Giardia ва Cryptosporidium мисолҳо мебошанд. The destruction of the host's cells and tissues as a result of the parasites' metabolic activities increases the host's nutritional needs. This may be a major factor in the outcome of an infection in a malnourished individual. Finally, extracellular or intracellular parasites that destroy cells while feeding can lead to organ dysfunction and serious or life-threatening consequences.


Ташхис

Клиникӣ

It is not usually possible to diagnose streptococcal pharyngitis or tonsillitis on clinical grounds alone. Accurate differentiation from viral pharyngitis is difficult even for the experienced clinician, and therefore the use of bacteriologic methods is essential. However, distinguishing acute streptococcal pharyngitis from the carrier state may be difficult. When documented streptococcal pharyngitis is accompanied by an erythematous punctiform rash (Fig.13-4), the diagnosis of scarlet fever can be made. With streptococcal toxic shock syndrome, unlike staphylococcal toxic shock syndrome where the organism is elusive, there is often a focal infection or bacteremia. Criteria for diagnosis of streptococcal toxic shock syndrome include hypotension and shock, isolation of S pyogenes , as well as 2 or more of the following: ARDS, renal impairment, liver abnormality, coagulopathy, rash with desquamating soft tissue necrosis. The invasive, potentially fatal S pyogenes infections require early recognition, definitive diagnosis, and early aggressive treatment.

Rheumatic fever is a late sequela of pharyngitis and is marked by fever, polyarthritis, and carditis. A combination of clinical and laboratory criteria (Table 13-2) is used in the diagnosis of acute rheumatic fever. Since the original Jones criteria were published in 1944, these have been modified (1955), revised (1965, 1984) and updated (1992). The other late sequela, acute glomerulonephritis, is preceded by pharyngitis or pyoderma is characterized by fever, blood in the urine (hematuria), and edema and is sometimes accompanied by hypertension and elevated blood urea nitrogen (azotemia). Pneumococcal pneumonia is a life-threatening disease, often characterized by edema and rapid lobar consolidation.

Table 13-2

Jones Diagnostic Criteria for Acute Rheumatic Fever a .

Specimens For Direct Examination And Culture

S pyogenes is usually isolated from throat cultures. In cases of cellulitis or erysipelas thought to be caused by S pyogenes , aspirates obtained from the advancing edge of the lesion may be diagnostic. S pneumoniae is usually isolated from sputum or blood. Precise streptococcal identification is based on the Gram stain and on biochemical properties, as well as on serologic characteristics when group antigens are present.Table 13-3shows biochemical tests that provide sensitive group-specific characteristics permitting presumptive identification of Gram-positive, catalase-negative cocci.

Table 13-3

Characteristics for the Presumptive Indentification of Streptococci of Human Clinical Importance.

Identification

Hemolysis should not be used as a stringent identification criterion. Bacitracin susceptibility is a widely used screening method for presumptive identification of S pyogenes аммо, баъзеҳо S pyogenes are resistant to bacitracin (up to 10%) and some group C and G streptococci (about 3-5%) are susceptible to bacitracin. Some of the group B streptococci also may be bacitracin sensitive, but are presumptively identified by their properties of hippurate hydrolysis and CAMP positivity. S pneumoniae can be separated from other α-hemolytic streptococci on the basis of sensitivity to surfactants, such as bile or optochin (ethylhydrocupreine hydrochloride). These agents activate autolytic enzymes in the organisms that hydrolyze peptidoglycan.

In many instances, presumptive identification is not carried further. Serologic grouping has not been performed as often as it might be because of the lack of available methods and the practical constraints of time and cost however, only serologic methods, as listed inTable 13-4, provide definitive identification of the streptococci. The Lancefield capillary precipitation test is the classical serologic method. S pneumoniae, which lacks a demonstrable group antigen by the Lancefield test, is conventionally identified by the quellung or capsular swelling test that employs type-specific anticapsular antibody. Inspection of Gram-stained sputum remains a reliable predictor for initial antibiotic therapy in community-acquired pneumonia.

Table 13-4

Methods of Serogrouping Streptococci.

New methods for serogrouping that show sensitivity and specificity now are being explored. Organisms from throat swabs, incubated for only a few hours in broth, can be examined for the presence of S pyogenes using the direct fluorescent antibody or enzyme-linked immunosorbent technique. Additional rapid antigen detection systems for the group carbohydrate have become increasingly popular. However, the sensitivity (70-90%) of these currently available rapid tests for group A streptococcal carbohydrate does not allow exclusion of streptococcal pharyngitis without conventional throat culture (sensitivity of a single throat culture is 90-99%). A third generation assay, the optical immunoassay, is currently being evaluated. S pneumoniae can be identified rapidly by counterimmuno-electrophoresis, a modification of the gel precipitin method. The coagglutination test, described in Ch.12, is a more sensitive modification of the conventional direct bacterial agglutination test. The Fc portion of group-specific antibody binds to the protein A of dead staphylococci, leaving the Fab portion free to react with specific streptococcal antigen. The attachment of antibody to other carrier particles in suspension (for example, latex) also is used. The fact that whole streptococcal cells can be used in recently developed methods circumvents the difficulties involved in extracting components that retain appropriate antigenic reactivity. These newer serogrouping methods should make it more practical to identify not only β-hemolytic isolates from the blood or normally sterile sites, but also α-and nonhemolytic strains. It has become increasingly important to identify more of these strains to avoid simply misclassifying them as contaminants. Such information will expand our understanding of the importance of non-group-A streptococci.

Serologic Titers

Antibodies to some of the extracellular growth products of the streptococci are not protective but can be used in diagnosis. The antistreptolysin O (ASO) titer which peak 2-4 wks after acute infection and anti-NADase titers (which peaks 6-8 weeks after acute infection) are more commonly elevated after pharyngeal infections than after skin infections. In contrast, antihyaluronidase is elevated after skin infections, and anti-DNase B rises after both pharyngeal and skin infections. Titers observed during late sequelae (acute rheumatic fever and acute glomerulonephritis) reflect the site of primary infection. Although it is not as well known as the ASO test, the anti-DNase B test appears superior because high-titer antibody is detected following skin and pharyngeal infections and during the late sequelae. Those titers should be interpreted in terms of the age of the patient and geographic locale.

Although not used in diagnosis, bacteriocin production and phage typing of streptococci are employed in research and epidemiologic studies.


Treatment of Infectious Diseases

Tetracyclines

Маводи мухаддир

Drugs are tetracycline, minocycline, doxycycline, demeclocycline, oxytetracycline, and tigecycline (all ending with “-cycline”).

Механизми амал

Tetracyclines inhibit protein synthesis through reversible binding to bacterial 30 S ribosomal subunits, which prevent binding of new incoming amino acids (aminoacyl-tRNA) and thus interfere with peptide growth ( Fig. 4-5 ). Tigecycline is sometimes designated as the first glycylcycline antibiotic glycylcyclines are antibiotics derived from tetracycline that are designed to overcome two common mechanisms of tetracycline resistance—namely, resistance mediated by efflux pumps and ribosomal protection. Of all the tetracycline derivatives, tigecycline is most closely related structurally to minocycline. Despite the fact that tetracyclines are bacteriostatic against gram-negative and gram-positive bacteria, the modes of penetration are different: passive diffusion in gram-negative and active transport in gram-positive bacteria.

Фармакокинетика

Gastric absorption of tetracyclines may be inhibited by chelation to divalent cations (iron aluminum-, magnesium-, or calcium-containing antacids milk) or to bile acid resins. As a result, it is best to administer tetracyclines on an empty stomach. Of the drugs in this class, doxycycline is metabolized hepatically and excreted in the feces, so it is the safest option in patients with renal dysfunction.

Clinical use

Tetracyclines were the first broad-spectrum antibiotics. These drugs are bacteriostatic against numerous microorganisms ( Table 4-13 ). In addition to susceptible gram-positive and gram-negative microorganisms such as Borrelia burgdorferi (Lyme disease), tetracyclines are also effective against rickettsia (typhus, Rocky Mountain spotted fever) and Микоплазма. Tetracyclines are also active against Акнеҳои пропионибактерия and are commonly used to treat inflammatory acne vulgaris.

Муқовимат

Gram-positive microorganisms acquire resistance to tetracyclines by actively pumping the drugs out of the cells via an efflux pump. Gram-negative bacteria may acquire alterations in their outer membrane proteins that prevent tetracyclines from entering the microorganisms. Tigecycline is not affected by tetracycline resistance mechanisms, and cross-resistance between tigecycline and other antibiotics has not been observed.

Adverse effects

The most notable adverse effects associated with tetracyclines are discoloration of teeth when used in children younger than 8 years of age and disturbed fetal bone growth when used during gestation therefore tetracyclines should not be used in young children or pregnant women. Photosensitivity, exfoliative dermatitis, secondary superinfections (yeast, pseudomembranous colitis), hypersensitivity, liver disease (jaundice, nausea, vomiting, darkened urine, abdominal pain), renal disease, bone marrow suppression, and pseudotumor cerebri are adverse effects that may be associated with tetracyclines ( Table 4-14 ).