Маълумот

Муносибати нодурусти dUTP ба ДНК?

Муносибати нодурусти dUTP ба ДНК?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Урацил, асоси РНК, дар ДНК бо тимин иваз карда шудааст (ки ҳамон як ҷуфти асос бо гуанин дорад). Аммо синтези dTTP (одатан TTP навишта шудааст) dUTP-ро талаб мекунад:

То чӣ андоза dUTP (нодуруст) ба ДНК дохил карда шудааст?


Пас аз кӯшиши посух додан ба саволи худам, ки ба назари ман муҳим аст, ки онро дар контексти умумии интишорҳо дар SE Biology дар бораи урацил ва тимин дар синтези ДНК ва РНК баррасӣ кунед.

  1. Аз сабаби консентратсияи пасти dUTP дар ҳуҷайраҳо хатогиҳои кам ба назар мерасанд.

  2. Ҳар як миқдори ками нодурустро метавон тавассути системаи таъмири ДНК, ки дар ҳуҷайраҳо мавҷуд аст, ҳал кард.

Ман изҳороти 1-ро ба кори Гроган асос мекунам ва дигарон., нашр шудааст Биохимия 50, 618-627 (2011). Онҳо нишон доданд, ки ҳам дар ҳуҷайраҳои муш ва ҳам дар ҳуҷайраҳои инсон консентратсияи муқаррарии dUTP (ва dUMP) паст аст. И фарз кунем ки ин бояд фаъолияти ҳуҷайравии dUTPase ва тимидилат синтазаро инъикос кунад, то мувофиқан ҳангоми ташаккули онҳо dUTP ва dUMP хориҷ карда шавад. Вақте ки фаъолияти тимидилатсинтаза аз ҷониби доруҳои зидди саратон монеъ шуд, ин нуклеотидҳо, тавре интизор мерафт, ҷамъ шуданд.

Барои дастгирии Изҳороти 2 ман ба омӯзиши алоҳидаи қаблӣ оид ба хамиртуруши тақсимшавӣ аз ҷониби Seiple муроҷиат мекунам ва дигарон. дар тадқиқоти кислотаҳои нуклеинӣ 34, 140-151 (2006). Онҳо доруи 5-фторурасилро барои ҷилавгирӣ аз тимидилат синтаза истифода бурданд ва дарёфтанд, ки он боиси нодуруст ворид шудани урацил ба ДНК бо осеби ҳамзамон ҳуҷайра шудааст. Нақши системаи таъмири ДНК дар кам кардани ин зарар бо истифода аз мутант дар ДНК нишон дода шудааст Унг1 ген, ки гликозилазаи ДНК-ро рамзгузорӣ мекунад - дар ин ҷо заҳролудшавии ҳуҷайра хеле баландтар буд.

Гарчанде ки дар байни системаҳои гуногуни истифодашаванда баъзе номутобиқатӣ ва душвориҳои тафсир вуҷуд доранд. Ман фикр мекунам, ки онҳо ду постулатро дастгирӣ мекунанд. Барои санҷидани пиндоштҳои ман дар бораи сабаби консентратсияи пасти dUTP, агар имкон пайдо кардани маълумоти кинетикӣ дар ферментҳои дахлдор муфид бошад.


Тимидин монофосфат

Синтези тимидилат: Тимидилат синтетаза (EC2.1.1.45) methylates 2′-deoxyuridin 5′-monophosphate (dUMP) ба dTMP бо истифода аз 5,10-метилен-THF ҳамчун як донори карбон.

Синтези пурин: Ҳарду марҳилаи сеюми синтези пурин, ки бо катализшавандаи глицинамид рибонуклеотид (GAR) трансформаза (EC2.1.2.2) ва қадами пеш аз охирин, ки бо протеини биосинтези пурин (фосфорибосил аминоимидазол карбоксамид формилтрансфераза, EC23) катализ мешавад. 10-формил-THF-ро ҳамчун донори як карбон истифода баред.

Метаболизми аминокислотаҳо: Гомоцистеин тавассути 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин ба метионин реметилизатсия мешавад С-метилтрансфераза (EC2.1.1.13), ферменти ситоплазмӣ бо метилкобаламини ба таври ковалентӣ пайваст. Реметилизатсияи гомоцистеин косубстрати 5-метил-THF-ро дубора ба THF табдил медиҳад ва ин шаклро дубора барои реаксияҳои дигар дастрас мекунад. Метаболити метионин С-аденозил-метионин донори асосии гурӯҳи метил барои метилизатсияи ДНК ва синтези пайвастагиҳои сершумори муҳим, аз ҷумла катехоламинҳо, карнитин, холин, мелатонин ва креатин мебошад.

Гидроксиметилтрансферазаи глицин (EC2.1.2.1), ситозолӣ ва митохондриалӣ, глицинро ба серин метил мекунад ё реаксияи баръаксро катализатор мекунад. Марҳилаи ниҳоии табдили l-гистидин ба l-глутамат тавассути ферменти вобастаи PLP глутамат формиминотрансфераза (EC2.1.2.5) катализ мешавад. Метаболите, ки дар ин реаксия тавлид мешавад ва бо пешоб дар ҷавоб ба сарбории гистидин, формиминоглутамат (FIGLU) хориҷ карда мешавад, дар гузашта ҳамчун аломати норасоии фолат истифода мешуд.

Истифодаи формат: Метаболизми холин дар ду марҳилаи охирини оксидшавӣ формальдегид тавлид мекунад. Формальдегид метавонад бо THF ва ATP ба таври ғайриэнзимӣ реаксия карда, 10-формил-THF-ро тавлид кунад (расми 10.31) ё он дар реаксияи NAD-ро талаб мекунад, ки тавассути дегидрогеназаи аз глутатион вобастаи формальдегид катализ мешавад (EC1.2.1.l, синфи якхела бо дегидрогеназаи спиртӣ) ба формат табдил меёбад. III занҷири хи, дорои руҳ). Як манбаи муҳими формат озодшавии ғайриоксидшаванда аз 10-формил-THF тавассути формилтетрагидрофолатдегидрогеназа (EC1.5.1.6) мебошад. Фаъолияти асосии ин дегидрогеназа озодшавии оксидшавии гурӯҳи формил аз 10-формил-THF дар реаксияи тавлидкунандаи NADPH мебошад. Формилтетрагидрофолатдегидрогеназа дорои пентаглутамил-THF ҳамчун кофактори зич пайвастшудаи каталитикӣ мебошад. Миқдори формате, ки аз метаболизми метанол тавлид мешавад, одатан хурд аст, аммо метавонад бо таъсири зиёди парҳезӣ ё саноатӣ назаррас бошад (Bouchard et al., 2001). Формат ба ситозол мегузарад, ки дар он лигаза формат-THF (EC6.3.4.3, фаъолияти сафедаи сефункционалии синтаза C1-THF, MTHFD1) метавонад онро бо THF дар реаксияи вобаста ба ATP пайваст кунад. Як ферменти алтернативии хориҷкунандаи формат ин лигаза формат-дигидрофолат мебошад (EC6.3.4.17). Ин ферменти ситозоликии аз магний вобаста форматро ба дигидрофолат дар реаксияи аз ATP вобаста пайваст мекунад. Пас аз он 10-формил дигидрофолат метавонад аз ҷониби фосфорибосиламиноимидазол карбоксамид формилтрансфераза (AICAR трансформаторилаза, EC2.1.2.3) барои тавлиди 5-формарнидо-л-(5-фосфо-д-рибосил) имидазол-4-карбоксарнид (форма) истифода шавад. пешгузаштаи синтези пурин. Баъзе 10-формил-дигидрофолат метавонад ба таври ғайриэнзимӣ ба маҳсулоти охирини 10-формил-фолат оксид шавад (Багготт ва дигарон, 2001).

Формат инчунин маҳсулотест, ки дар ядро ​​​​дар натиҷаи деметилизатсияи ДНК бароварда мешавад ва бояд тавассути табдил ба 10-формил-THF ба таври маҳаллӣ детоксикация карда шавад.

Ритми сиркадианӣ: Криптохром 1 ва криптохром 2 сафедаҳое мебошанд, ки дар митохондрияҳо ба назар мерасанд, ки ҳамчун фоторесепторҳо амал мекунанд, ки ба нигоҳ доштани давомнокии давра ва ритмикӣ кӯмак мекунанд, ки онҳо FAD ва фолатро ҳамчун кофакторҳо истифода мебаранд (Санкар, 2000).

Инкишофи ҳомила: Таъмини нокифояи фолиат дар ҳафтаҳои аввали ҳомиладорӣ хатари NTDs, рахнаи рахна (Мартинелли ва дигарон, 2001), бемориҳои модарзодии дил (Капуста ва дигарон, 1999) ва дигар нуқсонҳои узвҳоро зиёд мекунад. Механизмҳои дақиқи сабабҳо то ҳол хуб фаҳмида нашудаанд. Шаклҳои камтар фаъоли якчанд маҳсулоти генӣ, ки дар мубодилаи фолат иштирок мекунанд, маълум ё гумонбар мешаванд, ки хавфи NTD-ро зиёд мекунанд, аз ҷумла редуктазаи метилен THF (EC1.5.1.20 Rosenberg et al., 2002), pteroylpoly-gamma-glutamate carboxypeptidase (EC3.4.17. Devlin et al., 2000), methylentetrahydrofolate-dehydrogenase (MTHFD, C1-THF synthase, Hal et al., 1998) ва RFC1 (De Marco et al., 2001). Хавфи ҷудошавии пласента ва нокомии ҳомиладорӣ низ метавонад қисман бо дастрасии нокифояи фолий алоқаманд бошад (Eskes, 2001).

Синтези фолат дар микроорганизмҳо: Доруҳои сульфа конъюгацияи кислотаи пара-аминобензой (pABA) ба птерин дар бактерияҳоро бозмедоранд. Азбаски одамон наметавонанд фолиатро тавассути ин реаксия синтез кунанд, ба онҳо монеаи он таъсир намерасонад (Расми 10.32).

Расми 10.32. Детоксикатсияи формат THF-ро ҳам ҳамчун косубстрат ва ҳам ҳамчун кофактори зич пайвастшудаи фермент талаб мекунад.


Реферат

dUTP пирофосфатаза гидролизи дезоксиуридинтрифосфат (dUTP) ба дезоксиуридинмонофосфат (dUMP) ва пирофосфати ғайриорганикӣ (PPi) катализ мекунад. Бартараф кардани dUTP ҳаётан муҳим аст, зеро воридшавии нодурусти он ба ДНК тавассути полимеразҳои ДНК метавонад як барқарорсозии итеративии вайронкунанда ва сикли нодурустро оғоз кунад, ки дар натиҷа пораҳои ДНК ва марги ҳуҷайраҳо ба амал меояд. Гумон меравад, ки фаъолияти зидди варами агонистҳои фолат ва ингибиторҳои тимидилат синтаза ба корпоратсияи нодурусти dUTP такя мекунад. Ғайр аз он, истеҳсоли ретровирусии cDNA метавонад махсусан ба таъсири нодурусти dUTP аз сабаби хусусияти хатогии транскриптазаи баръакс ҳассос бошад. Аз ин рӯ, фаъолияти dUTPase як нуқтаи беҳтарини мудохила ҳам дар химиотерапия ва ҳам табобати зидди ретровирусӣ мебошад. Махсусан, dUTPase, ки бо ретровируси эндогении инсон (HERV-K) рамзгузорӣ шудааст, барои мукаммал кардани сирояти ВНМО пешниҳод шудааст ва аз ин рӯ ҳадафи ҷолиб барои ҷилавгирии мушаххас аст. Аз ин рӯ, мо тамғагузории фотоафинияти сайт, мутагенези ба макон нигаронидашуда ва моделсозии молекулавӣ барои таъин кардани нақшҳои каталитикӣ ба пасмондаҳои аминокислотаҳои ҳифзшуда дар макони фаъоли HERV-K dUTPase ва муайян кардани фарқиятҳои сохторӣ бо дигар ферментҳои dUTPase истифода кардем. Мо дарёфтем, ки тамғагузории фотоаффинияти dUTP барои як мотиви β-мӯй дар HERV-K dUTPase хос буд. Мутагенези пасмондаҳои аспартат Asp84 ва 86 ба аспарагин дар дохили ин β-мӯй нишон дод, ки қисми карбоксилатии ҳарду пасмондаҳо барои катализ лозиманд, аммо на барои пайвастшавии dUTP. Афзоиши саҳКаҲарду пасмондаҳои аспартат, ки дар натиҷаи иваз кардани боқимондаи серин бо пасмондаҳои глутамат дар шафати боқимондаҳои аспартат ба вуҷуд омадаанд, фаъолиятро дар рН 8,0 1,67 маротиба зиёд карданд, ки ба катализи умумии пойгоҳ ҳамчун механизми каталитикии фермент дахл дорад. Мутагенези консервативии Tyr87 ба Phe боиси ҳафт маротиба кам шудани фаъолияти dUTPase ва 3,3 маротиба кам шудани фаъолияти ҳатмӣ гардид, дар ҳоле ки иваз кардан бо пасмондаҳои изолейцин ҳам фаъолияти каталитикӣ ва ҳам пайвастагии dUTP-ро комилан бекор кард, ки ин нишон медиҳад, ки пайвастшавӣ/фаъолият аз ҷониби хушбӯй вобаста аст. -занҷир дар пояи мӯи мӯй. Муқоисаи сохтори модели сеченакаи бар асоси гомологии HERV-K dUTPase бо сохтори кристаллографии dUTPase инсон ҷойгузинии α-спирали ҳифзшударо дар ферментҳои HERV-K ошкор намуд, ки боиси тавсеаи макони фаъоли HERV-K мегардад. Ин васеъшавӣ метавонад барои қобилияти ферменти HERV-K барои гидролиз кардани dTTP ва пайваст кардани dNTP-ҳои калонтар дар муқоиса бо аксарияти dUTPase, ки барои dUTP хеле хосанд, масъул бошад. Донистани механизми каталитикии dUTPase ва топографияи фарқкунандаи макони фаъоли HERV-K заминаи молекулавӣ барои тарҳрезии ингибиторҳои хоси HERV-K dUTPase фароҳам меорад.


Муносибати нодурусти dUTP ба ДНК? - Биология

Як қатор ҳуҷайраҳои лимфоидии инсон барои мавҷудияти dUMP дар ДНК бо ё бидуни табобат бо ингибитори дигидрофолатредуктаза, метотрексат санҷида шуд. Ҳуҷайраҳое, ки бо метотрексат коркард шудаанд ва бо [3 H]dUrd нишонгузорӣ шудаанд, дорои dUMP дар ДНК ба миқдори ба осонӣ муайяншаванда (≈0,8 pmol dUMP ба як мкмоль нуклеотиди умумии ДНК) ва агар ҳуҷайраҳо низ бо Ura коркард карда шаванд, он ≈3 маротиба зиёд мешавад. Ҳамзамон. Бо ин усулҳо дар ДНК аз ҳуҷайраҳои бо метотрексат коркарднашуда, новобаста аз он ки Ура мавҷуд ё набуд, ягон dUMP (<1 фмол/мкмоль ДНК) муайян карда нашуд. Мавҷудияти dUMP дар ДНК аз ҳуҷайраҳои бо метотрексат коркардшуда натиҷаи зиёд шудани консентратсияи дохилиҳуҷайравии dUTP ва коҳиши dTTP мебошад, ки ҷилавгирӣ аз тимидилатсинтетаза (5,10-метилентетрагидрофолат: dUMP C-methyltransferase EC 2.1.1) ҳамроҳӣ мекунад. аз ҷониби маводи мухаддир. Аз афташ, ин тағиротҳо барои бартараф кардани механизмҳои муқаррарӣ, ки dUMP-ро аз ДНК истисно мекунанд, кифояанд ва такмил додани Ура фурў нишондани яке аз механизмҳо, хориҷшавии Ura аз ДНК тавассути ферменти Ura-DNA glycosylase мебошад. Натиҷаҳо нишон медиҳанд, ки осеби фаъоли ДНК дар ҳуҷайраҳо, ки дар он тимидилат синтетаза монеъ мешавад. Дар ин шароит ба назар мерасад, ки пайвастагӣ ва хориҷ кардани dUMP, ки дар натиҷаи дубора ворид кардани dUMP ҳангоми таъмири холигоҳҳо дар ҷойҳои бартарафсозии Ура ба амал меояд. Ин оқибати раванди барқарорсозии муқаррарии экзизия, ки ҳангоми наздик шудани сатҳи дохили ҳуҷайравии dUTP ба сатҳи dTTP ба амал меояд, метавонад ба ситотоксикагии ингибиторҳои доруи тимидилатсинтетаза, норасоии клиникии фолат ва витамини B-12 ва марги бе тимин таъсир расонад, умуман.


Гирифтани нодурусти монофосфати дезоксиуридин ба ДНК: ҷилавгирӣ аз синтези ДНК-и вазни баланди молекулавӣ дар ҳуҷайраҳои лимфобластоиди инсон

Таъсири in vitro хати ҳуҷайраҳои лимфобластоиди инсон (WIL-2) ба метоприни антифолатӣ (DDMP), вақте ки пас аз илова кардани дезоксиуридини экзогенӣ, боиси ҷамъшавии дохили ҳуҷайраҳои трифосфати дезоксиуридин (dUTP) ва ворид шудани дезоксиуридин монофосфат (монофосфат) гардид. ДНК. Вақте ки ДНК-и нав синтезшуда аз ҳуҷайраҳои бо DDMP коркардшуда истихроҷ карда шуд, ки бо дезоксиуридин дар тӯли то 3 дақиқа тамғагузорӣ карда шуда буданд, аксари ДНК-и синтезшуда дар градиентҳои сахарозаи ишқӣ аз 4 S зиёд набуд. Баръакси ин, шакли бартаридоштаи ДНК-и нав-муътадил синтезшуда дар ҳуҷайраҳои бо дору табобатнашуда аз 4 S зиёд буд. Пешравии ғайримуқаррарии синтези ДНК, таназзули ДНК-и нав синтезшуда ё ҳарду ҳамчун натиҷаи таъхири табобати DDMP дар сурати набудани Дезоксиуридини экзогенӣ, вақте ки тимидин барои нишон додани ДНК-и бо DDMP коркардшуда истифода мешуд, устувории нодурусти бо антифолат ба ДНК ворид шудани dUMP муайян карда нашудааст, маълум буд, ки антифолатҳо метавонанд бевосита сифат ва миқдори ДНК-и бо дору коркардшуда синтезшударо халалдор кунанд. ҳуҷайраҳо.


Имкониятҳои дастрасӣ

Дастрасии пурраи маҷалларо дар тӯли 1 сол гиред

Ҳама нархҳо нархҳои NET мебошанд.
ААИ баъдтар дар кассири илова карда мешавад.
Ҳисобкунии андоз ҳангоми ҳисобкунӣ анҷом дода мешавад.

Дастрасии вақти маҳдуд ё пурраи мақоларо дар ReadCube гиред.

Ҳама нархҳо нархҳои NET мебошанд.


Гирифтани нодурусти урацил ба ДНК бо метотрексат

Як қатор ҳуҷайраҳои лимфоидии инсон барои мавҷудияти dUMP дар ДНК бо ё бидуни табобат бо ингибитори дигидрофолатредуктаза, метотрексат санҷида шуд. Ҳуҷайраҳое, ки бо метотрексат коркард шудаанд ва бо [(3)H]dUrd нишонгузорӣ шудаанд, дорои dUMP дар ДНК ба миқдори ба осонӣ муайяншаванда (тақрибан 0,8 pmol dUMP ба як мумол нуклеотиди умумии ДНК) ва агар ҳуҷайраҳо низ коркард карда шаванд, ин тақрибан 3 маротиба зиёд мешавад. бо Ура дар як вакт. Бо ин усулҳо дар ДНК аз ҳуҷайраҳои бо метотрексат коркарднашуда ягон dUMP (<1 fmol/mumol DNA), новобаста аз мавҷуд будани Ура ё набудани Ура муайян карда нашуд. Мавҷудияти dUMP дар ДНК аз ҳуҷайраҳои бо метотрексат коркардшуда натиҷаи зиёд шудани консентратсияи дохилиҳуҷайравии dUTP ва коҳиши dTTP мебошад, ки ҷилавгирӣ аз тимидилатсинтетаза (5,10-метилентетрагидрофолат: dUMP C-methyltransferase EC 2.1.1) ҳамроҳӣ мекунад. аз ҷониби маводи мухаддир. Аз афташ, ин тағиротҳо барои бартараф кардани механизмҳои муқаррарӣ, ки dUMP-ро аз ДНК истисно мекунанд, кифояанд ва такмил додани Ура фурў нишондани яке аз механизмҳо, хориҷшавии Ura аз ДНК тавассути ферменти Ura-DNA glycosylase мебошад. Натиҷаҳо нишон медиҳанд, ки осеби фаъоли ДНК дар ҳуҷайраҳо, ки дар он тимидилат синтетаза монеъ мешавад. Дар ин шароитҳо ба назар мерасад, ки пайвастагӣ ва хориҷ кардани dUMP, ки дар натиҷаи дубора ворид кардани dUMP ҳангоми таъмири холигоҳҳо дар ҷойҳои бартарафсозии Ура ба вуҷуд омадааст. Ин оқибати раванди барқарорсозии муқаррарии экзизия, ки ҳангоми наздик шудани сатҳи дохили ҳуҷайравии dUTP ба сатҳи dTTP ба амал меояд, метавонад ба ситотоксикагии ингибиторҳои доруи тимидилатсинтетаза, норасоии клиникии фолат ва витамини B-12 ва марги бе тимин таъсир расонад, умуман.


Гирифтани нодурусти урацил ба ДНК бо метотрексат

Як қатор ҳуҷайраҳои лимфоидии инсон барои мавҷудияти dUMP дар ДНК бо ё бидуни табобат бо ингибитори дигидрофолатредуктаза, метотрексат санҷида шуд. Ҳуҷайраҳое, ки бо метотрексат коркард шудаанд ва бо [3 H]dUrd нишонгузорӣ шудаанд, дорои dUMP дар ДНК ба миқдори ба осонӣ муайяншаванда (≈0,8 pmol dUMP ба як мкмоль нуклеотиди умумии ДНК) ва агар ҳуҷайраҳо низ бо Ura коркард карда шаванд, он ≈3 маротиба зиёд мешавад. Ҳамзамон. Бо ин усулҳо дар ДНК аз ҳуҷайраҳои бо метотрексат коркарднашуда, новобаста аз он ки Ура вуҷуд дошт ё набуд, ягон dUMP (<1 фмол/мкмоль ДНК) муайян карда нашуд. Мавҷудияти dUMP дар ДНК аз ҳуҷайраҳои бо метотрексат коркардшуда натиҷаи зиёд шудани консентратсияи дохили ҳуҷайравии dUTP ва коҳиши dTTP мебошад, ки бо ҷилавгирӣ аз тимидилатсинтетаза (5,10-метилентетрагидрофолат: dUMP) ҳамроҳӣ мекунад. C-метилтрансфераза EC 2.1.1.45) аз ҷониби маводи мухаддир. Аз афташ, ин тағиротҳо барои бартараф кардани механизмҳои муқаррарӣ, ки dUMP-ро аз ДНК истисно мекунанд, кифояанд ва такмил додани Ура фурў нишондани яке аз механизмҳо, хориҷшавии Ura аз ДНК тавассути ферменти Ura-DNA glycosylase мебошад. Натиҷаҳо нишон медиҳанд, ки осеби фаъоли ДНК дар ҳуҷайраҳо, ки дар он тимидилат синтетаза монеъ мешавад. Дар ин шароитҳо ба назар мерасад, ки пайвастагӣ ва хориҷ кардани dUMP, ки дар натиҷаи дубора ворид кардани dUMP ҳангоми таъмири холигоҳҳо дар ҷойҳои бартарафсозии Ура ба вуҷуд омадааст. Ин оқибати раванди барқарорсозии муқаррарии экзизия, ки ҳангоми наздик шудани сатҳи дохили ҳуҷайравии dUTP ба сатҳи dTTP ба амал меояд, метавонад ба ситотоксикагии ингибиторҳои доруи тимидилатсинтетаза, норасоии клиникии фолат ва витамини B-12 ва марги бе тимин таъсир расонад, умуман.


Гилберт, В. Ҷаҳони RNA. Табиат 319, 618 (1986).

Пул, А., Пенни, Д. & Сёберг, Б. -М. Метил-РНК: пули эволютсионии байни РНК ва ДНК? Химия. Биол. 7, R207-R216 (2000).

Хитземан, R. A. & Price, A. R. Муносибати Bacillus subtilis Полимеразаи ДНК III ба бактериофаг, ки бо полимеразаи ДНК ба вуҷуд омадаанд PBS2 ва репликатсияи ДНК-и дорои урацил. Ҷ. Вирол. 28, 697–709 (1978).

Lazcano, A., Guerrero, R., Margulis, L. & Oró, J. Гузариши эволютсионӣ аз РНК ба ДНК дар ҳуҷайраҳои барвақт. J. Мол. Эвол. 27, 283–290 (1988).

Сазерленд, ҶД ва Уитфилд, Ҷ.Н. Химияи пребиотикӣ: дурнамои биоорганикӣ. Тетраэдр 53, 11493–11527 (1997).

Фредерико, Л.А., Кункел, Т.А. ва Рамсай Шоу, Б. Тахлили генетикии ҳассос барои муайян кардани дезаминизатсияи ситозин: муайян кардани константҳои суръат ва энергияи фаъолсозӣ. Биохимия 29, 2532–2537 (1990).

Фредерико, Л.А., Кункел, Т.А. ва Рамси Шоу, Б. Дезаминизатсияи цитозин дар ҷуфтҳои пойгоҳҳои номувофиқ. Биохимия 32, 6523–6530 (1993).

Dianov, G. & Lindahl, T. Барқарорсозии заминаи ДНК роҳи excision-таъмир. Курр. Биол. 4, 1069–1076 (1994).

Линдал, Т. & Вуд, R. D. Назорати сифат аз ҷониби таъмири ДНК. Илм 286, 1897–1905 (1999).

Мосбау, ДВ ва Беннетт, С.Е. Урасил-таъмири ДНК. Прог. Res. Acid Nucleic Res. Мол. Биол. 48, 315–370 (1994).

Krokan, H. E., Standal, R. & Slupphaug, G. Гликозилазаҳои ДНК дар таъмири решаканкунии пойгоҳи ДНК. биохимия. Ҷ. 325, 1–16 (1997).

Каннингэм, Р.П. Гликозилазаҳои ДНК. Мутат. Рес. 383, 189–196 (1997).

Корнберг, А. ва Бейкер, Т. Репликатсияи ДНК Нашри 2 Ч. 2 (В. Ҳ. Фриман, Ню Йорк, 1992).

Яъқуб, F. Эволютсия ва тарроҳӣ. Илм 196, 1161–1166 (1977).

Ҷонс, П.А. Парадокси метилизатсияи ДНК. Тамоюлҳои Genet. 15, 34–37 (1999).

Баррет, Т.Э. ва дигарон. Сохтори кристалии як гликозилазаи ДНК-и носозгории мушаххаси G: T/U: эътирофи номутобиқатӣ тавассути таъсири мутақобилаи риштаҳои иловагӣ. Ҳуҷайра 92, 117–129 (1998).

Gallinari, P. & Jiricny, J. Синфи нави гликозилазаҳои урацил-ДНК марбут ба гликозилазаи тимин-ДНК-и инсон. Табиат 383, 735–738 (1996).

Баррет, Т.Э. ва дигарон. Сохтори кристаллии комплекси таъмири ДНК-и номувофиқии гликозилаза. EMBO Ҷ. 18, 6599–6609 (1999).

Панайотоу, Г., Браун, Т., Барлоу, Т., Перл, L. H. & Savva, R. Андозаи мустақими афзалияти субстрат аз гликозилаза урасил-ДНК. Ҷ. Биол. Химия. 273, 45–50 (1998).

Линдал, Т. Ноустуворӣ ва таназзули сохтори ибтидоии ДНК. Табиат 362, 709–715 (1993).

Луценко, E. & Bhagwat, A. S. Сабабҳои асосии нуқтаҳои доғ барои мутацияи ситозин ба тимин дар ҷойҳои метилизатсияи ситозин дар ҳуҷайраҳои афзоишёбанда. Модел, дастгирии таҷрибавии он ва оқибатҳои он. Мутат. Рес. 437, 11–20 (1999).

Луценко, E. & Bhagwat A. S. Нақши Escherichia coli Протеини MUG дар хориҷ кардани урацил ва 3,Н 4 - Этеноцитозин аз ДНК. Ҷ. Биол. Химия. 274, 31034–31038 (1999).

Манилофф, Ҷ. ва Аккерман, Ҳ.-В. Таксономияи вирусҳои бактериявӣ: таъсиси насли вирусҳои думдор ва тартиби Caudovirales. Арк. Вирол. 143, 2051–2063 (1998).

Ҳендрикс, Р.В., Смит, М.К.М., Бернс, Р.Н., Форд, М.Е. &.Хэтфул, Г.Ф. Муносибатҳои эволютсионии байни бактериофагҳо ва профагҳои гуногун: ҳама олам фаг мебошанд. Прок. Натл Акад. Илм. ИМА 96, 2192–2197 (1999).

Hendrich, B., Hardeland, U., Ng, H. -H., Jiricny, J. & Bird, A. Тимин гликозилаза MBD4 метавонад ба маҳсулоти дезаминизатсия дар сайтҳои метилшудаи CpG пайваст шавад. Табиат 401, 301–304 (1999).

Yoder, J. A., Walsh, C. P. & Bestor, T. H. Метилизатсияи цитозин ва экологияи паразитҳои интрагеномӣ. Тамоюлҳои Genet. 13, 335–340 (1997).

O'Neill, R. J. W., O'Neill, M. J. & Graves, J. A. M. Метилятсияи зеризаминӣ, ки бо фаъолсозии ретроэлементҳо ва таҷдиди хромосомаҳо дар гибриди байнинамуди ширхӯрон алоқаманд аст. Табиат 393, 68–72 (1998).

Уолш, C. P., Chaillet, J. R. & Bestor, T. H. Транскрипсияи ретровирусҳои эндогении IAP бо метилизатсияи ситозин маҳдуд карда мешавад. Табиат Генет. 20, 116–117 (1998).

Гаррик, Д., Фиринг, С., Мартин, Д.К. ва Уайтлоу, Э. Хомӯшии генро такроран дар ширхӯрон. Табиат Генет. 18, 56–59 (1998).

Regev, A., Lamb, M. J. & Jablonka, E. Нақши метилизатсияи ДНК дар устухонҳо: танзими рушд ё муҳофизати геном? Мол. Биол. Эвол. 15, 880–891 (1998).

Симмен, M. W. ва дигарон. Элементҳои ғайриметилизатсияшаванда ва генҳои метилизатсияшуда дар геноми хордатӣ. Илм 283, 1164–1167 (1999).

Lieb, M. & Bhagwat, A. S. Таъмири ямоқи хеле кӯтоҳ: кам кардани арзиши метилизатсияи ситозин. Мол. Микробиол. 20, 467–473 (1996).

Цутакава, С.Е., Ҷингами, Ҳ. & Морикава, К. Эътироф кардани номутобиқатии TG: сохтори кристаллии эндонуклеазаи таъмири ямоқи хеле кӯтоҳ дар маҷмӯа бо дуплекси ДНК. Ҳуҷайра 99, 615–623 (1999).

Адамс, M. A. ва дигарон. пайдарпаии геномии Drosophila melanogaster. Илм 287, 2185–2195 (2000).

Твиди, С ва дигарон. Боқимондаҳои системаи метилизатсияи ДНК дар Drosophila melanogaster? Табиат Генет. 23, 389–390 (1999).

Шапиро, Р. Синтези пребиотики ситозин: таҳлили интиқодӣ ва оқибатҳои пайдоиши ҳаёт. Прок. Натл Акад. Илм. ИМА 96, 4396–4401 (1999).

Крик, F.H.C. Пайдоиши коди генетикӣ. J. Мол. Биол. 38, 367–379 (1968).

Эл-Ҳаҷҷ, Ҳ. Ҳ., Ванг, Л. ва Вайс, Б. Мутанти сершумори Escherichia coli синтез кардани ДНК-и амалан бе тимин ҳангоми афзоиши маҳдуд. J. Бактериол. 174, 4450–4456 (1992).

Гарсиа, Г.А. ва Гуденофф-Лашуа, Д.М Тағирот ва таҳрири РНК (ред. Grosjean, H. & Benne, R.) 135-168 (ASM, Вашингтон DC, 1998).

Эл-Ҳаҷҷ, Ҳ.Х., Чжан, Ҳ. ва Вейс, Б. Марговар будани мутатсияи дут (дезоксиуридинтрифосфатаза) дар Escherichia coli. J. Бактериол. 170, 1069–1075 (1988).


РЕФЕРАТ

Замина: Механизми амали 5-фторурацил (5-ФУ) бо ингибицияи тимидилатсинтаза (ТС) ва дохилшавии 5-ФУ ба РНК ва ДНК алоқаманд аст, аммо дар бораи бофтаи варами инсон маълумоти маҳдуд мавҷуд аст. Аз ин рӯ, мо воридшавиро ба намунаҳои биопсияи варами одам пас аз ворид кардани вояи санҷишии 5-FU танҳо ё бо лейковорин чен кардем.

Беморон ва усулҳо: Беморон 5-ФУ (500 мг/м 2) бо лейковорини вояи баланд, лейковорин-вояи паст ё л-лейковорин гирифтанд ва намунаҳои биопсия пас аз тақрибан 2, 24 ё 48 соат гирифта шуданд. Бофтаҳо пока карда, барои кислотаҳои нуклеинӣ истихроҷ карда шуданд. Воридшавии 5-FU бо истифода аз хроматографияи газ/массспектрометрия пас аз таназзули пурра ба асосҳои РНК ва ДНК ҷудошуда чен карда шуд.

Натиҷаҳо: Дохилшавии максималӣ ба РНК (1,0 пмол/мкг РНК) ва ДНК (127 фмол/мкг ДНК) мутаносибан 59 ва 46 намунаҳои биопсия дар 24 соат пас аз маъмурияти 5-FU пайдо шуд. Воридшавӣ ба РНК, аммо на ДНК бо сатҳи интратуморалӣ 5-FU ба таври назаррас алоқаманд буд. Бо вуҷуди ин, воридшавии ДНК бо ҳамроҳшавии РНК ба таври назаррас алоқаманд буд. Бофтаҳои ибтидоии варам, метастазҳои ҷигар ва луобпардаи муқаррарӣ фарқияти назаррасро нишон надоданд, дар ҳоле ки лейковорин ҳеҷ гуна таъсир надошт. На барои RNA (30 бемор) ва на ДНК (24 бемор) алоқамандии назаррас бо посух ба терапияи 5-FU ёфт нашуд. Бо вуҷуди ин, дар ҳамон гурӯҳи беморон, вокуниш ба ҷилавгирии TS ба таври назаррас алоқаманд буд (ба ҳисоби миёна TS дар гурӯҳҳои посухгӯянда ва беҷавоб мутаносибан 45 ва 231 pmol/h/mg протеин П=0.001).

Хулоса: 5-FU дар сатҳҳои муайяншаванда ба РНК ва ДНК-и бофтаи варами инсон дохил карда мешавад, аммо дар муқоиса бо TS ҳеҷ иртиботе байни самаранокии муолиҷаи 5-FU ва ҳамроҳшавӣ пайдо нашудааст.


Афзоиши нодурусти урацил дар лимфоситҳо аз каламушҳои норасоии фолат

Рушди баъзе саратони инсон бо истеъмоли нокифояи фолатҳо алоқаманд аст. Таъсири норасоии фолий дар vivo ба устувории ДНК (шикании ришта, урасили нодуруст ва осеби пойгоҳи оксидшавӣ) дар лимфоситҳое, ки аз каламушҳое, ки бо ғизои норасоии кислотаи фолий ғизо мегиранд, муайян карда шуданд. Азбаски роҳҳои мубодилаи фолат ва дигар донорҳои метил бо ҳам зич алоқаманданд, таъсири норасоии метионин ва холин танҳо ё дар якҷоягӣ бо норасоии фолат муайян карда шуданд. Ғизо додани каламушҳои мардонаи Hooded Lister дар тӯли 10 ҳафта бо парҳези бе фолий норасоии мӯътадили фолийро ба вуҷуд овард (25 € (тақрибан) камшавии консентратсияи плазма, ҳуҷайраҳои сурхи хун ва ҷигар (P&x02008 & # x0003c 0)). # x00025 болоравии гомоцистеини плазма (P & # x02008 & # x0003c 0,05)). Шикастани риштаи ДНК-и лимфоситҳо дар ҳама гурӯҳҳо пас аз 4 ҳафта ва 8 ҳафта дар парҳез (50 € (тақрибан) пас аз 8 ҳафта) зиёд шуд. Фақат пасти фолий ба таври махсус ва тадриҷан ба нодуруст муттаҳид шудани урацил дар тӯли таҳқиқот (100 ≥ (тақрибан) пас аз 8 ҳафта) сабаб шуд. На нарасидани фолий ва на норасоии холин/метионин зарари оксиди ДНК-ро тағир надоданд. Хулоса, норасоии мӯътадили фолат дар vivo бо коҳиши устувории ДНК алоқаманд аст, ки ҳамчун афзоиши шикасти риштаи ДНК ва урацил нодуруст чен карда мешавад. © 2000 Маъракаи тадқиқоти саратон http://www.bjcancer.com


Видеоро тамошо кунед: Постинтеграционная репарация ВИЧ-1. Андрей Анисенко (Сентябр 2022).


Шарҳҳо:

  1. Jukora

    Ман боварӣ дорам, ки шумо хато мекунед. Ман инро исбот карда метавонам. Ба ман тавассути PM почтаи электронӣ фиристед, мо муҳокима хоҳем кард.

  2. Fawwaz

    Рости гап, шумо комилан ҳақ ҳастед.

  3. Grantham

    Шумо ба марра расидед. Фикри олиҷаноб, бо шумо розӣ.

  4. Makolm

    Ман медонам, ки онҳо ба шумо дар ёфтани роҳи дурусти ин ҷо кӯмак хоҳанд кард.

  5. Mikalkis

    Thanks for an explanation, the easier, the better...



Паём нависед